[發明專利]1,5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮的合成

無效

• 申請號: 200580037951.5
• 申請日: 2005-10-28
• 公開（公告）號: CN101052609A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: R·R·維爾克寧;A·弗里德;D·L·小帕克
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: C07C45/61
• 分類號: C07C45/61;C07C49/755
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;范赤

1.一種制備式I化合物的方法：

該方法包括下述步驟：

a)在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應，形成式III的二酮；

b)將式III的二酮環化，形成式IV的四氫芴酮；

c)進行內部的烷化反應，形成式V的橋接四氫芴酮；

d)取代式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵，產生式I的化合物；

其中R¹是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6環烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基和雜芳基基團可任選被一個、兩個或三個選自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和OR^a的基團取代；

R²是氫、R^a、(C＝O)R^a或(C＝O)OR^a；

R³是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C_1-2烷基、氰基或OR^a；

Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前體；

R^a是氫、C_1-4烷基或苯基。

2.權利要求1的方法，其中所述步驟a)中的堿是在甲醇中的甲醇鈉、在乙醇中的氫氧化鉀或在THF中的DBU。

3.權利要求1的方法，其中步驟b)中的環化在堿性條件或酸性條件下進行。

4.權利要求3的方法，其中所述堿性條件是在乙醇中的氫氧化鈉、在甲醇中的甲醇鈉，或在甲苯中的吡咯烷-乙酸。

5.權利要求3的方法，其中所述酸性條件是在乙酸中的鹽酸、三氟乙酸，或在甲苯中的對-甲苯磺酸。

6.權利要求1的方法，其中步驟c)在加熱下進行，在有機堿存在下進行，或在有機堿存在及加熱下進行。

7.權利要求6的方法，其中Y是氟代；和步驟c)在有機堿存在及加熱下進行，其中所述有機堿是在DMF中的LiCl且被加熱至150℃。

8.權利要求6的方法，其中Y是氟代；和步驟c)在有機堿存在下進行，其中所述有機堿是在THF中的KN(TMS)₂、在CH₂Cl₂中的BBr₃，隨后加入在THF中的KOtBu，或在THF中的DBU。

9.權利要求1的方法，其中所述式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵被鹵化并產生式I的化合物。

10.權利要求9的方法，其中所述式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵被鹵化劑鹵化，所述鹵化劑是在DMF中的NCS、在DMF中的NBS、在CH₂Cl₂中的溴和碳酸氫鈉或在CH₂Cl₂中的碘和吡啶。

11.一種制備式II化合物的方法：

包括下述步驟：

a)使式VI的5-烷氧基-1-二氫茚酮與羧化劑反應，形成式VII的β-酮酯；

b)將式VII的β-酮酯烷化，形成式VIII的烷化的β-酮酯；

c)使式VIII的烷化的β-酮酯與親電子試劑反應，形成式IX的中間體；

d)將式IX的中間體水解并去羧基，產生式II的化合物；

其中R²是氫、R^a、(C＝O)R^a或(C＝O)OR^a；

R³是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C_1-2烷基、氰基或OR^a；

R⁴是甲基、乙基、烯丙基或芐基；

Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前體；

R^a是氫、C_1-4烷基或苯基。