[發明專利]制備5－(二羧酰亞氨基)乙酰丙酸烷基酯和4－氧－戊烯酸烷基酯的方法

有效

• 申請號: 200580037711.5
• 申請日: 2005-11-02
• 公開（公告）號: CN101052617A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: B·約姆－托夫
• 申請（專利權）人: 生物合成有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;C07C67/317;C07C69/738
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司
• 代理人: 周建秋;王鳳桐

技術領域

本發明是關于制備二羧酰亞氨基乙酰丙酸(dicarboxyimidolevulinic?acid)的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(例如反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)的方法。

背景技術

最近，δ-氨基乙酰丙酸的衍生物(DALA)因為它們的生物學作用，已成為廣范加強的調查和研究的課題。已經發現了δ-氨基乙酰丙酸(DALA)衍生物的新作用，例如抗癌作用、火害(pesticide)作用以及殺蟲(insecticide)作用。由此使DALA的衍生物可以用于技術領域，例如作為抗癌劑、火害劑、殺蟲劑以及植物生長因子。

反式-4-氧-2-戊烯酸酯也是具有很大化學價值的化合物，因此非常需要尋找到制備該化合物的簡便、經濟并節省時間的方法。反式-4-氧-2-戊烯酸酯為活潑烯酮，例如可以用于酮和相似化合物的共軛加成，如魯賓遜增環反應(Robinson?annelations)。

Neuberger，A.等人在J.Chem.Soc，1954，p.1820中記載了，采用水解，將δ-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸(δ-phtalimidolevulinic?acid)的酯通過除去鄰苯二甲酸(phtalic?acid)作為DALA的前體的用途。

Lopez，R.F.V.等人在Adv.Drug?Delivery?Reviews，56，p.77-94，2004中公開了例如將δ-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸的酯用作PDT(光動力療法)的敏化劑時，由于與DALA相比的相對穩定性，因此可以用于作為DALA的替代物。

Dabrowski?Zbigniew等人，在″The?synthesis?and?application?of5-aminolevulinic?acid?derivatives?in?photodynamic?therapy?and?photodiagnosis″，Acta?poloniae?pharmaceutica，vol.60，p.219?to?224，2003中記載了在光動力療法和光診斷(photodiagnosis)中使用ALA-酯的方法，該方法中，5-溴乙酰內酸酯與鄰苯二甲酰亞胺(phtalimide)的反應得到了5-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸酯。這種方法存在很多缺點：第一，該方法需要蒸餾將乙酰丙酸溴化獲得的粗反應混合物。第二，該方法只是5-溴化乙酰丙酸酯與鄰苯二甲酰亞胺反應，存在需要在非常低的溫度下通過繁瑣的提純步驟提純產物的缺點，該步驟成本高且耗費時間。所述提純步驟還產生了含有溴化污染物的反應剩余物(根據該文章，所述溴化污染物構成所用粗原料的65％)。第三，根據該文章，所述反應步驟的結果是，沒有得到反式-4-氧-2-戊烯酸酯，而該化合物具有重要經濟和科學價值。

Katsumi等人在″Synthesis?of5-[4，5-¹³C2]and5-[1，5-¹³C2]aminolevulinicacid″，Journal?of?labelled?compounds?and?radiopharmaceuticals，pages?569?to?576，2002中記載了鄰苯二甲酰亞胺和溴[1，2-¹³C]乙酸乙酯的反應。該文章的目的與本發明的目的不同，即，本發明的目的是得到鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸或琥珀酰亞氨基乙酰丙酸以及反式-4-氧-2-戊烯酸酯。因此，該文章中實行的方法沒有公開所述物質的組合獲得。此外，在該方面所述文章包括C¹³標記ALA的六步制備方法，該制備方法與本發明完全不同，并且因此使用完全不同的物質。盡管所述制備方法的中間產物與根據本發明的最終產物之一相似。

公開現有技術狀態的其他文獻有，記載了制備氨基乙酰丙酸的US5907058，以及記載了與鄰苯二甲酰亞胺的其他反應的兩個文獻CN?1056868和PL?104118。