[發(fā)明專利]從栓塞劑送遞藥物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580037469.1
• 申請日: 2005-09-06
• 公開（公告）號: CN101052378A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·L·劉易斯;P·W·斯拉特福德;M·V·岡薩雷斯－費賈多;Y·唐
• 申請（專利權(quán)）人: 生物相容英國有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4745;A61P35/04
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 張廣育;姜建成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的范圍是用于腫瘤化療栓塞的栓塞形成用微球的制備和用途，其中所述微球包含水不溶性聚合物和治療量的喜樹堿，優(yōu)選鹽酸伊立替康。

背景技術(shù)

喜樹堿(camptothecin，CPT)及其類似物是過去幾年里已被鑒定的新一類抗癌劑。喜樹堿依賴于pH會以兩種形式存在：pH低于5時的活性內(nèi)酯形式以及堿性pH或生理的中性pH時的無活性羧酸酯形式。喜樹堿的A環(huán)是下述結(jié)構(gòu)的核心部分中的左邊的環(huán)。

伊立替康(irinotecan)是喜樹堿的改良形式，已被開發(fā)用以提高藥物的溶解性和特異性。它被公開于US?4,604,463中。喜樹堿與酶拓?fù)洚悩?gòu)酶I特異性相互作用，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I通過引起可逆轉(zhuǎn)的單鏈斷裂而消除DNA中的扭轉(zhuǎn)鏈。伊立替康及其活性代謝物SN-38結(jié)合至拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物，并阻止這些單鏈斷裂的重新連接。目前的研究認(rèn)為伊立替康的細(xì)胞毒性是由于在DNA合成期間所產(chǎn)生的雙鏈DNA損害，此時復(fù)制酶與由拓?fù)洚悩?gòu)酶I、DNA和伊立替康或SN-38形成的三元復(fù)合物相互作用。哺乳動物細(xì)胞不能有效修復(fù)這些雙鏈斷裂。

酸加成鹽形式的伊立替康如鹽酸伊立替康某種程度上可作為親脂代謝物SN-38的水溶性前體。SN-38是由伊立替康通過羧酸酯酶介導(dǎo)的喜樹堿部分和雙哌啶基側(cè)鏈之間氨基甲酸酯鍵的裂解而形成。作為從人和嚙齒類腫瘤細(xì)胞系純化得到的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，SN-38的效力約為伊立替康的1000倍。體外細(xì)胞毒性分析表明SN-38相對于伊立替康的效力在2倍至2000倍之間變化。但是，濃度對時間曲線(AUC)下SN-38的血漿面積值為伊立替康的2％至8％，而與約50％伊立替康與血漿蛋白結(jié)合相比，有95％的SN-38與血漿蛋白結(jié)合。

伊立替康注射可誘導(dǎo)似乎由不同機制介導(dǎo)的早期形式和晚期形式的腹瀉。早期腹瀉(輸注伊立替康時出現(xiàn)或緊隨其后出現(xiàn))本質(zhì)上是膽堿能的。它通常是暫時的，偶爾比較嚴(yán)重。它可能伴隨如下癥狀：鼻炎、唾液分泌增加、瞳孔縮小、流淚、發(fā)汗、潮紅和可引起腹部痛性痙攣的腸蠕動亢進。

該藥物是用于治療結(jié)直腸癌和肝轉(zhuǎn)移(CRM)的選用藥物之一。該藥物通常與其它治療劑一起通過靜脈內(nèi)給藥。其它藥物將微粒用作靜脈內(nèi)送遞藥物的工具；在這些情況下，微粒需要足夠小以避免阻塞血管(Evaluation?of?camptothecin?microspheres?in?cancer?therapy.Tong，Wenkai.Avail.UMI，Order?No.DA3061801.(2002)，214?pp.From：Diss.Abstr.Int.，B?2003，63(8)，3730；Injectablepharmaceutical?composition?comprising?microparticles?ormicrodroplets?of?camptothecin.Sands，Howard；Mishra，Awadhesh.(Supergen，Inc.，USA；Rtp?Pharma，Inc.).PCT?Int.Appl.(2002)，103pp.)。