[發(fā)明專利]兒科使用的基于NK2拮抗劑的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580037070.3
• 申請日: 2005-10-26
• 公開（公告）號: CN101052386A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿爾波特·阿羅蒂;瑪芮拉·奧特繆拉;卡羅·阿爾波特·麥琪
• 申請（專利權(quán)）人: 圭多提實(shí)驗(yàn)室有限公司
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K38/12;A61K31/451;A61K31/55;A61P1/06
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 鄭小粵;?；?/td>

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含速激肽，特別是神經(jīng)激肽A拮抗劑的藥物組合物，用于治療嬰兒腹痛。

現(xiàn)有技術(shù)

速激肽是一個神經(jīng)肽家族，包含P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)，其受體廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。

特別是神經(jīng)激肽A受體(NK2)在哺乳動物的外周神經(jīng)系統(tǒng)中被廣泛表達(dá)。在由NK2受體的選擇性刺激所產(chǎn)生的各種作用中有調(diào)節(jié)平滑肌收縮和內(nèi)臟對疼痛敏感度的作用。在炎癥，痙攣等病癥條件下，速激肽的釋放加劇了病癥的發(fā)展，此時(shí)可以考慮用NK2拮抗劑來控制平滑肌的過分收縮。特別是，哮喘、咳嗽等氣管痙攣，肺部刺激、腸內(nèi)刺激、腸痙攣，以及膀胱炎引起的膀胱與輸尿管局部痙攣，腎臟感染與腹痛等都被認(rèn)為是施用NK2拮抗劑有效的(AL?Magnan等，Neuropeptides，1993，24，199)的情況。近來，腸易激綜合癥(IBS)也被考慮是速激肽拮抗劑可能的治療目標(biāo)(M?Camilleri，Gastroenterology，2001，120，652)。臨床上，IBS的特征是急性腹部疼痛，與腸道習(xí)性受到破壞(便秘或腹瀉)有關(guān)。IBS患者表現(xiàn)為對內(nèi)臟疼痛敏感閾值降低，這意味著健康人察覺不到疼痛的低強(qiáng)度內(nèi)臟刺激(如：直腸膨脹)IBS患者(內(nèi)臟痛覺過敏)卻感到疼痛并且身體變得虛弱。

過去，IBS患者緩解疼痛的治療方法是用抗痙攣藥物、輕瀉藥和促胃腸蠕動藥或者抗腹瀉藥物來改變腸道運(yùn)動。近來，內(nèi)臟痛覺過敏被認(rèn)為是IBS癥候?qū)W方面基本的病理學(xué)問題(EA?Mayer?&?FG?Gebhart，Gastroenterology，1994，107，271)。這暗示，能夠校正內(nèi)臟痛覺過敏的藥物將大大改善對IBS的治療。

在動物模型中，NK2拮抗劑已經(jīng)被證明能夠降低由各種刺激引起的內(nèi)臟痛覺過敏(PM?Anton等，Pain，2001，92，219；PG?McLean等，Eur?J?Pharmacol，1997，337，279)。

過去的幾年中，專利文獻(xiàn)中描述了對一般的速激肽以及特別是對NKA有拮抗活性的各種化合物。還有很多以NK2/NK3，NK1/NK2，NK1/NK2/NK3混合拮抗劑為特征的的混合物的例子。

在專利WO?93/21227中，報(bào)道了具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的NK2拮抗劑，直到現(xiàn)在其低水溶性仍然阻礙著其可能的醫(yī)藥應(yīng)用，盡管它們有讓人感興趣的體外活性。

在EP815126中，報(bào)道了與WO?93/21227具有一樣的雙環(huán)結(jié)構(gòu)的NK2拮抗劑，但是其還具有一個親水部分，這讓它更適宜于醫(yī)藥開發(fā)。在EP815126所描述了的分子中，一種稱為奈帕坦特(nepadutant)分子可以校正IBS動物模型的痛覺過敏(M?Toulouse，BrJ?Pharmacol，2000，129，193)。

盡管如此，在EP815126中描述的NK2拮抗劑的口服生物利用度證實(shí)仍然很低，這這使得這種給藥途徑不能讓人完全滿意。尤其是，不管是作為溶液給老鼠給藥(A?Lippi等Drug?Metab?Disp，1998，26，1077)，還是以干粉膠囊給人志愿者給藥，奈帕坦特都表現(xiàn)出極低的口服生物利用度(1％)。

我們能引用的關(guān)于NK2拮抗劑的眾多的專利文獻(xiàn)例子中，WO0129066中描述了單環(huán)結(jié)構(gòu)的NK2拮抗劑，并且WO03037916中描述了具有堿性性質(zhì)的線性NK2拮抗劑。

嬰兒腹痛(IC)是嬰兒的常發(fā)病，它的發(fā)病原因還沒有被準(zhǔn)確闡明。在以腸道的敏感度暫時(shí)增加為特征的胃腸道生理成熟期間，嬰兒過度哭鬧似乎是對腸道收縮疼痛的反應(yīng)，這可能與牛奶過敏，乳糖不耐或者腸胃脹氣有關(guān)。嬰兒腹痛不但影響母乳喂養(yǎng)的嬰兒而且影響人工喂養(yǎng)嬰兒。盡管嬰兒腹痛是一個有利的短期臨床過程，但它會給嬰兒父母造成壓力，許多父母會選擇就醫(yī)。