[發明專利]確定口服滅活疫苗劑量的方法

無效

• 申請號: 200580034558.0
• 申請日: 2005-08-17
• 公開（公告）號: CN101060858A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: R·克蘭西;P·科曼斯;G·派恩
• 申請（專利權）人: 亨特免疫有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61P31/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;凌立

技術領域

本發明涉及確定口服滅活疫苗的給藥方案的方法，所述口服滅活疫苗適用于針對感染或疾病的免疫。

技術背景

抗菌疫苗為本領域已知，實例包括流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)B疫苗，其由與破傷風類毒素蛋白綴合的細菌多糖組成。已知用于預防或治療腸道感染的滅活細菌疫苗已有一段時間，而用于傷寒的滅活細菌疫苗已經市售。這些疫苗主要(如果不是僅僅)通過注射施用并發揮“經典”疫苗的作用，因為它們的目的在于刺激全身性抗體應答以提供針對疾病的保護。

本領域還已知針對非典型性流感嗜血菌(NTHi)感染的口服滅活細菌疫苗。NTHi是與慢性肺病患者中鼻和支氣管建群最普遍相關的細菌，并與這些患者中支氣管炎的急性發作相關。這些患者中急性支氣管炎產生的重要因素是在對建群細菌的應答中，中性粒細胞不受控制且不正確地遷移到支氣管腔。充滿中性粒細胞的流體在支氣管內的積累引起膿痰。已經顯示口服NTHi滅活細菌疫苗對膿痰產生、高水平的呼吸道細菌建群和細菌的環境傳播(通過旁觀受試者受到的感染來評估)提供保護。該疫苗在激活腸相關淋巴樣組織(GALT)后刺激普遍的黏液系統，并且更特異地激活腸中的淋巴集結。

口服施用的抗原由GALT(而不是全身性淋巴樣組織)加工。從目的上講，這可以從黏膜生理學來理解，其中需要排除環境“抗原”，但不以損傷黏膜的“炎癥”為代價。因此存在有效的抑制機制，以使對這種抗原的潛在損傷性免疫應答最小化。這一概念最初稱為“分裂耐受性”，其中全身性免疫應答(即抗體產生介導的)與檢測黏膜抗體應答的失敗(耐受)相關。口服施用滅活流感病毒的研究顯示，在很窄范圍的抗原劑量下刺激了抗體應答。這種免疫“帶”的兩側是低和高耐受“帶”。相同的概念也應用于細胞免疫，盡管可以刺激T淋巴細胞介導的應答的帶似乎范圍更寬地進行保護而沒有抗體應答。抗原與GALT相互作用的結果是B和T淋巴細胞選擇性地遷移到不同的黏膜感染位點，它們在這些位點介導保護。然而，盡管已經證明NTHi疫苗具有臨床價值，NTHi在不同個體中提供的針對黏膜感染的保護水平(通過支氣管炎急性發作的降低以及數目和程度判定)是多變的。

發明概述

寬泛而言，本發明涉及基于指示劑量水平的鑒定來確定口服滅活疫苗給藥方案的方法，所述指示劑量水平誘導免疫系統從對疫苗的應答性狀態轉換成耐受狀態。相信過去在雜交種群中與使用口服滅活疫苗相關的黏膜免疫的變異至少部分來自于使用非最佳的給藥方案。通過確定雜交種群中的指示劑量水平，可以鑒定用于在種群內不同個體中產生免疫的最佳給藥方案，其中在所述指示劑量水平下給定的口服滅活疫苗誘導向耐受狀態的轉換。

更具體地，本發明第一個方面提供了確定口服滅活疫苗給藥方案的方法，所述方法包括：

對種群中一個或多個個體施用口服滅活疫苗；

鑒定疫苗的指示劑量水平，所述指示劑量水平在一個或多個個體中誘導免疫系統對疫苗的應答性的降低；和

確定另一劑量水平，所述水平在種群的一個或多個個體中引發免疫應答，而不誘導免疫系統對疫苗應答性的降低。

一般將口服滅活疫苗給予多個個體，并鑒定在所有或至少大部分個體中誘導免疫系統應答性降低的疫苗指示劑量水平。

指示劑量水平可以包括口服滅活疫苗的單次給藥，或者包括含有相同或不同口服滅活疫苗多次給藥的給藥療程。當使用疫苗的給藥療程時，每次給藥之間的間隔可以改變。可以通過改變指示劑量水平產生其他劑量水平。例如，對指示劑量水平的改變可以包括一次或多次降低或每次疫苗的劑量、降低或提高所施用疫苗的給藥次數或疫苗的給藥療程數以及改變(如提高)給藥之間的間隔。

具體地，選擇其他給藥水平從而使疫苗通過指示劑量水平實現基本最高的免疫應答誘導，而基本不誘導免疫系統對疫苗應答性的降低。

本發明的另一方面提供了制備口服滅活疫苗給藥方案的方法，所述方法包括：

確定在種群的一個或多個個體中產生免疫應答的疫苗劑量水平，所述劑量水平在種群的一個或多個個體中誘導免疫系統對疫苗應答性降低的指示劑量水平以下，選擇所述產生免疫應答的劑量水平以獲得基本最高的免疫應答誘導。