[發(fā)明專利]內(nèi)皮縮血管肽A受體(ETA)拮抗劑與磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑的聯(lián)合及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580034468.1
• 申請日: 2005-08-26
• 公開（公告）號: CN101072564A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·J·凱瑟;R·迪克松
• 申請（專利權(quán)）人: 恩希賽弗制藥公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 袁志明

對相關(guān)申請的交互參考

本申請要求2004年8月26日提交的美國臨時申請No.60/604,462的優(yōu)先權(quán)，由此通過參考以其整體將該臨時申請引入本申請。

發(fā)明領(lǐng)域

一般而言，本發(fā)明涉及包含內(nèi)皮縮血管肽A受體(ET_A)拮抗劑和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑的聯(lián)合療法、包含ET_A拮抗劑和PDE5抑制劑的藥物組合物和包括給予ET_A拮抗劑和PDE5抑制劑治療不同疾病的方法。具體而言，該聯(lián)合療法和藥物組合物適用于治療和/或預(yù)防心臟病，如肺動脈高血壓(PAH)。

發(fā)明背景

系統(tǒng)高血壓，也稱作高血壓，是動脈或靜脈內(nèi)血壓異常高的狀況。血壓被定義為血液對血管壁施加的力。通常，心臟的泵送產(chǎn)生血液沿著并相對于血管壁有節(jié)律的脈沖，血管壁是柔韌的，足以舒張或收縮且因此保持壓力恒定。大多數(shù)醫(yī)師認為健康成年人的正常系統(tǒng)血壓約為120/80-即相當(dāng)于心臟收縮過程中(收縮期)120mm高汞柱施加的壓力和舒張過程中(舒張期)80mm高汞柱施加的壓力。然而，由于種種原因，血管可能喪失它們的柔韌性，或圍繞它們的肌肉可強制它們收縮。結(jié)果，心臟必須更有力地泵送，以通過變窄的脈管將相同量的血液運送到毛細管中，由此使血壓增加。不論機理，已經(jīng)顯示血壓在一段時間內(nèi)持續(xù)升高會導(dǎo)致整個軀體顯著的心血管損害，例如，充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、中風(fēng)和進行性腎衰竭。充血性心力衰竭常常構(gòu)成心臟負荷過重的末期并發(fā)癥，其由系統(tǒng)高血壓或心臟瓣膜功能障礙所致，但也可由急性或慢性局部缺血性心臟病和自發(fā)性心肌病引起(Battegay，J.Mol.Med.，73：333(1995))。患有系統(tǒng)高血壓或主動脈瓣功能障礙的患者能夠從適當(dāng)?shù)乃幬镏委熁虬昴ぶ脫Q中受益，但肥大和心力衰竭可能變得不可逆(Golia等人，Int.J.Cardiol.，60：81(1997))。

通常根據(jù)原因?qū)⑾到y(tǒng)高血壓分為特發(fā)性的(未知起因的)或繼發(fā)性的(特定疾病、障礙或其它狀況的結(jié)果)。繼發(fā)性高血壓可由各種各樣的原因引起。例如，腎性高血壓影響整個體循環(huán)并由腎動脈內(nèi)高血壓引起，其從主動脈分支出來為腎臟供給血液。高血壓還可由腎上腺的外層物質(zhì)或皮質(zhì)的異常活動過程中分泌的過量激素引起(庫興氏綜合征；醛固酮增多癥)；由嗜鉻細胞瘤所致的過量激素引起，嗜鉻細胞瘤是腎上腺內(nèi)部物質(zhì)(髓質(zhì))的腫瘤；或由垂體腫瘤分泌的過量激素引起。繼發(fā)性高血壓的其它原因是主動脈的縮窄--局限性變窄、妊娠和使用口服避孕藥。在所有繼發(fā)性病例中，通過治療潛在的狀況或原因緩解了高血壓。目前，高血壓的尤其最普遍形式(病例的90％)是特發(fā)性或自發(fā)性高血壓。雖然在這類病例中不能確定具體的原因，但研究已經(jīng)指出若干起作用的因素。這些包括高血壓家族史、肥胖、高鹽攝取、吸煙和最重要的，情緒和身體應(yīng)激。

在其較輕度的形式中，特發(fā)性高血壓通常使用自助方案治療，其包括無-鹽飲食和可能包括減輕-體重的飲食、減少或終止吸煙、適度運動、和避免或成功處理應(yīng)激狀態(tài)。如果自助方案不能幫助降低患者的血壓，那么醫(yī)師通常將開利尿劑或交感神經(jīng)阻斷劑處方。神經(jīng)阻斷劑通常通過減少心臟輸出和對血流的外周阻力而發(fā)揮作用。β-阻斷劑是這些藥物中最常使用的且包括美托洛爾、納多洛爾和普萘洛爾。更嚴(yán)重的高血壓常常需要使用被稱作血管舒張劑的藥物，其擴張動脈，由此降低血壓。口服血管舒張劑，包括肼苯噠嗪和米諾地爾，常與利尿劑和交感神經(jīng)阻斷劑聯(lián)合使用，以抑制軀體應(yīng)動脈擴張而增加流體潴留和增加血流量的自然趨向。嚴(yán)重并直接威脅生命的高血壓，不論是繼發(fā)性的還是特發(fā)性的，被稱作惡性高血壓且通常需要住院和急性醫(yī)學(xué)護理。治療包括靜脈內(nèi)給予血管舒張劑如二氮嗪。

環(huán)核苷酸第二信使(cAMP和cGMP)在生理學(xué)反應(yīng)，如血管舒張的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)中起中心作用。它們的胞內(nèi)水平由復(fù)合超家族的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)控制。PDE抑制劑是可經(jīng)由與酶別構(gòu)相互作用或與酶的活性位點結(jié)合而激活或抑制PDE的藥劑。PDE家族包括至少19種不同的基因和至少11種PDE同工酶家族，迄今已經(jīng)鑒定出超過50種同工酶。PDE由(a)底物特異性，即，cGMP-特異性、cAMP-特異性或非特異性PDE，(b)組織、細胞甚或亞細胞分布，和(c)由不同的別構(gòu)活化劑或抑制劑調(diào)節(jié)而區(qū)別。PDE抑制劑包括非特異性PDE抑制劑和特異性PDE抑制劑(抑制單一類型的磷酸二酯酶，對任何其它類型的磷酸二酯酶具有很少(如果有的話)作用的那些)。