[發明專利]醫藥組合物及其制造方法以及醫藥組合物中的二氫吡啶類化合物的穩定化方法

無效

• 申請號: 200580034167.9
• 申請日: 2005-10-05
• 公開（公告）號: CN101068546A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 鈴木智雄;安井將展;菅原智;森田豐
• 申請（專利權）人: 衛材R&D管理有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K47/02;A61K47/36;A61K9/16;A61K9/20
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 孫秀武;李平英

技術領域

本發明涉及一種含有二氫吡啶類化合物的醫藥組合物，更具體而言，涉及一種相對于加熱、光照、濕度等保存環境條件的二氫吡啶類化合物穩定性有所提高的醫藥組合物及其制造方法、以及醫藥組合物中的二氫吡啶類化合物的穩定化方法。

背景技術

據稱，在以我國為中心的主要發達國家中國民的老齡化正在急速地發展，高血壓的半數以上為70歲以上的老年人。但是，對于老年人來說并不適合過度地降低血壓，因此服用降血壓藥劑必須慎重。為此，從作用舒緩、具有持續性的方面等考慮，二氫吡啶類鈣拮抗藥成為老年患者的高血壓的首選藥物。作為含有具有鈣拮抗作用的二氫吡啶類化合物的醫藥組合物，已知例如有含有苯磺酸氨氯地平的薄膜包衣片劑、含有阿雷地平的顆粒劑、硝苯地平的細粒劑、鹽酸馬尼地平的無包衣片劑等。上述制劑，由于二氫吡啶類化合物經光照后易于分解，因此優選在片劑或顆粒劑上實施薄膜包衣，或者在膠囊基材中配合著色劑，或者進行避光保存(例如參照專利文獻1)。而且，二氫吡啶類化合物通過與醫藥組合物的添加劑相接觸，有可能發生含量降低或增加雜質的情況。例如，有報告指出，通常作為賦形劑使用的乳糖由于會使苯磺酸氨氯地平分解，因此屬于配伍禁忌等(例如參照專利文獻2、非專利文獻1)。作為其對應的解決方法，例如公開了在醫藥組合物中以87～94％的高濃度配合結晶纖維素的片劑(例如參照專利文獻2)??。

另一方面，在醫藥品的制劑現場，伴隨著片劑、膠囊劑等一包化的普及，片劑自動分包機被廣泛地引入。但是，有報告指出在片劑自動分包機中，由于片劑以非包裝的狀態保管在片劑箱內，因此由于光照、濕度或溫度等保存環境的影響等，有可能產生以變色為代表的品質降低的情況(例如參照非專利文獻2)。特別是，對于提高了服用性的快速崩解性片劑、易于調整用量的顆粒劑等，難以用著色劑進行包覆，容易受到光照或水分等保存環境的影響。因此，通?；旧舷薅ㄓ谕ㄟ^包裝容器進行避光保存等的處理方法，例如即使為實施過配合有包覆劑的包衣的顆粒劑，仍然被指出需要進行避光保存。

如上所述，不僅二氫吡啶類化合物由于光照或熱等促進氧化而變得不穩定，而且還因共存的賦形劑的種類而發生穩定性降低，因而可以配合在含有二氫吡啶類化合物的醫藥組合物中的添加劑的種類、劑型、包裝方式等均受到了限制。另外，由于自動分包機的普及，需要有一種即使在非包裝的狀態下，也不受到制劑行為或保存環境的影響、穩定的、含有二氫吡啶類化合物的醫藥組合物。另外，含有二氫吡啶類化合物的醫藥組合物，由于高血壓的老年患者服用的機會較多，因此期望可制成在患者的吞咽能力降低時也可易于服用的劑型、或者可以滿足老年患者慎重服用要求的易于調節用量的劑型。

專利文獻1：日本特開2003-104888號公報

專利文獻2：國際公開03/051364號

非專利文獻1：M.Abdoh?et?al，“Amlodipine?Besylate-ExcipientsInteraction?in?solid?Dosage?Form”，Pharmaceutical?Development?andTechnology，(美國)，2004年，第9卷，第1號，p.15-24

非專利文獻2：湯淺宏等4人，“光及BHT共存下的片劑的變色”，醫院藥學，1995年，第21卷，第3號，p.231-242

發明內容

本發明需要解決的技術問題

本發明的課題為解決上述目前的醫藥組合物中存在的各個問題，以實現以下的目的。即，本發明的目的在于提供一種確保在醫藥組合物中的添加劑及保存環境的影響下的二氫吡啶類化合物穩定性、操作性優良、易于服用的、穩定的含有二氫吡啶類化合物的醫藥組合物。

更具體而言，本發明的目的在于提供一種添加劑的種類、劑型、包裝方式等不受限制的，即便在非包裝狀態下也不受到制劑行為或保存環境影響的、穩定的含有二氫吡啶類化合物的醫藥組合物。

另外，本發明的目的還在于提供一種含有二氫吡啶類化合物的醫藥組合物，該組合物可提供對于老年人等吞咽能力降低的患者也易于服用的劑型、或者可滿足老年患者慎重服用要求的易于調節用量的劑型。

用于解決技術問題的方法