[發(fā)明專利]腎素抑制劑在預防或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580034039.4
• 申請日: 2005-10-06
• 公開（公告）號: CN101102755A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發(fā)明（設計）人: D·L·費爾德曼;F·C·盧福特;D·N·穆勒;R·L·韋布
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K31/165;A61K31/451;A61K31/55;A61K31/401;A61K31/41;A61P9/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

天然酶腎素從腎進入血液，在血液中影響血管緊張素原的裂解，釋放的十肽血管緊張素I，隨后，該十肽血管緊張素I在肺、腎和其它器官中被裂解以形成八肽血管緊張素原II。八肽直接通過動脈血管收縮和間接通過從腎上腺釋放鈉離子保持激素醛固酮來升高血壓，該過程中伴有細胞外液量的增加。該血壓升高可以歸因于血管緊張素II的作用。腎素的酶活性抑制劑引起血管緊張素I形成的減少。因此，產生了更少量的血管緊張素II。活性肽激素的濃度降低是例如腎素抑制劑的低血壓作用的直接原因。

進一步的評價表明腎素抑制劑可以用于更廣泛的臨床適應證。

現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)腎素抑制劑通過控制血壓和血量可以用于治療舒張功能障礙和舒張性心力衰竭。更令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)腎素抑制劑延遲左心室肥大的發(fā)作或者甚至逆轉其進程，并且通過抑制促纖維化的血管緊張素II的水平抑制心臟纖維化增加。

因此，本發(fā)明涉及預防、明顯延遲進程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的方法，該方法包括給溫血動物施用治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。

本文中所稱的舒張功能障礙指的是心臟肌肉(心肌)的異常機械性能并且包括異常的LV舒張擴張性、充盈損傷(impaired?filling)和舒張期減慢和延遲(不管射血分數(shù)(ejection?fraction)是正常還是降低以及患者無癥狀還是有癥狀)。無癥狀的舒張功能障礙指的是具有正常射血分數(shù)和異常的LV充盈的回聲多普勒圖的無癥狀患者(其在例如患有高血壓性心臟病的患者中常見)。

因此，具有高血壓性左心室肥大以及超聲心動圖顯示正常射血分數(shù)和異常左心室充盈的無癥狀患者可以被認為是患有舒張功能障礙。

如果該患者表現(xiàn)出努力耐受不良(effort?intolerance)和呼吸困難，特別是如果有靜脈性充血和肺水腫的跡象，該病將更適合應用術語舒張性心力衰竭描述。該術語類似于在患有LV收縮功能障礙的無癥狀或有癥狀的患者中使用的術語，并且其促進了病理生理學、診斷和治療方案的應用，其中包括患有LV功能障礙的所有患者(不管是否具有癥狀)(William?H.Gaasch和Michael?R.Zile，Annu.Rev.Med.2004，55：373-94；Gerard?P.Aurigemma，William?H.Gaasch，N.Engl.J.Med.2004，351：1097-105)。

另外，為了心臟有效泵血，LV必須能夠接受血液(來自左心房)進入其腔以便接下來泵入主動脈。容納來自左心房的血液部分取決于對于血液的流入LV能舒張和膨脹的程度。有時LV不能膨脹到足以容納來自左心房的血量，而引起LV的充盈(血液)損傷。這種情況的發(fā)生歸因于心肌的機械功能障礙。其引起異常的(低的)射血分數(shù)，即LV中實際泵出的血液分數(shù)。

在引起舒張功能障礙和舒張性心力衰竭的因素中，未受控制的高血壓和液體潴留是突出的因素。已知腎素抑制劑至少能和血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑(ARB，也稱為AT₁受體拮抗劑)一樣有效地降低血壓，因此表明舒張功能障礙發(fā)展的發(fā)作延遲歸因于它們的抗高血壓作用。此外，因為腎素抑制劑有效地調節(jié)血管緊張素II的生成，預期醛固酮水平也會降低并且因此腎素抑制劑也可以限制液體潴留。基于腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑、特別是腎素抑制劑的抗纖維化特性，該物質可以抑制LV肥大的發(fā)展并且可以通過抑制促纖維化的血管緊張素II的水平來抑制心臟纖維化增加。

另外，已經顯示腎素抑制劑和(i)ACE抑制劑或(ii)血管緊張素II受體阻斷劑的組合與每個單一治療組分單獨應用相比具有增加的或協(xié)同的治療作用。

因此，本發(fā)明進一步涉及預防、明顯延遲進程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的方法，該方法包括給溫血動物施用治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽與下列物質的組合：

(i)ACE抑制劑或其可藥用鹽；或

(ii)血管緊張素II受體阻斷劑或其可藥用鹽。

通過下面的描述和所附的權利要求，本發(fā)明的其它目標、特征、優(yōu)點和方面對于本領域的技術人員將是顯而易見的。應該理解的是，盡管指明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是下面的描述、所附的權利要求和特定的實施例僅用來說明本發(fā)明。通過閱讀下面的內容，在公開的本發(fā)明的宗旨和范圍內的各種改變和修飾對于本領域的技術人員將是顯而易見的。縮略語為本領域眾所周知的。