[發(fā)明專利]使用純化的氫溴酸制備多肽混合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580033851.5
• 申請日: 2005-09-09
• 公開（公告）號: CN101166754A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 本－蔡恩·多利特茲凱
• 申請（專利權(quán)）人: 特瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: C07K1/00
• 分類號: C07K1/00;C07K1/14
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王旭

貫穿本申請，將各種出版物充分引用作為參考。這些出版物的公開內(nèi)容全部特此結(jié)合于本申請作為參考以更充分地描述與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。

發(fā)明背景

被稱作醋酸格拉默(Glatiramer?acetate)(GA)的、不是都具有相同氨基酸序列的多肽混合物在商標(biāo)名下進(jìn)行市售，其包括這樣的多肽的醋酸鹽，所述多肽分別以0.141，0.427，0.095和0.338的平均摩爾級分包含L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-酪氨酸，和L-賴氨酸。的平均分子量為4,700-11,000道爾頓(″Copaxone″，內(nèi)科醫(yī)師必讀，(2000)，MedicalEconomics?Co.，Inc.，(Montvale，NJ)，3115.)。在化學(xué)上，醋酸格拉默被稱為含有L-丙氨酸，L-賴氨酸，L-酪氨酸的L-谷氨酸聚合物，醋酸鹽(鹽)。它的結(jié)構(gòu)式是：

(Glu，Ala，Lys，Tyr)_x·XCH₃COOH

(C₅H₉NO₄·C₃H₇NO₂·C₆H₁₄N₂O₂·C₉H₁₁NO₃)_x·XC₂H₄O₂

CAS-147245-92-9

(″Copaxone″，內(nèi)科醫(yī)師必讀，(2000)，Medical?Economics?Co.，Inc.，(Montvale，NJ)，3115.)。

醋酸格拉默被批準(zhǔn)用于在患有間歇復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的患者中減少復(fù)發(fā)的頻率。多發(fā)性硬化被歸類為自體免疫性疾病。還已經(jīng)公開了將醋酸格拉默用于治療其它自體免疫疾病(R.Aharoni等的公開號.US2002/0055466A1)，炎性非自體免疫疾病(V.Wee?Yong等的公開號US2005/0014694?A1；和公開于2002年6月20日的美國專利申請?zhí)?002/0077278?A1，(Young等))，并且用于促進(jìn)神經(jīng)再生和/或防止或抑制繼發(fā)變性，所述繼發(fā)變性可以接著原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生(M.Eisenbach-Schwartz等的公開號US?2003/0004099?A1；和公開于2002年3月28日的美國專利申請?zhí)?002/0037848(Eisenbach-Schwartz))。此外，公開了將醋酸格拉默用于治療免疫介導(dǎo)疾病(例如，授權(quán)于2003年2月4日的美國專利號6,514,938B1，(Gad等)；公布于2001年8月23日的PCT國際公開號WO?01/60392，(Gilbert等)；和公布于2000年5月19日的PCT國際公開號WO?00/27417，(Aharoni等)以及與脫髓鞘作用相關(guān)的疾病(公布于2001年12月27日的PCT國際公開號WO-1/97846，(Moses等)。

在上述專利中詳細(xì)描述的制備方法包括使被保護(hù)的多肽與在乙酸中的33％氫溴酸反應(yīng)(1998年9月1日授權(quán)于Konfino，等的美國專利號5,800,808)。這種去保護(hù)反應(yīng)將γ芐基保護(hù)基從谷氨酸殘基的5-羧酸酯上去除，并且將所述聚合物裂解為更小的多肽以形成三氟乙酰基多肽(1998年9月1日授權(quán)于Konfino，等的美國專利號5,800,808)。獲得介于7,000±2,000道爾頓的正確平均分子量的GA所需要的時間取決于反應(yīng)溫度和被保護(hù)的醋酸格拉默的分子量模式(1998年9月1日授權(quán)于Konfino，等的美國專利號5,800,808)。去保護(hù)發(fā)生在介于20℃和28℃之間的溫度(1998年9月1日授權(quán)于Konfino，等的美國專利號5,800,808)。測試反應(yīng)在不同的時間階段在每個批次上進(jìn)行，以確定在給定溫度上獲得正確分子量模式的三氟乙酰基多肽所需要的反應(yīng)時間(1999年11月9日授權(quán)于Konfino，等的美國專利號5,981,589)。反應(yīng)所需要的時間的量的范圍，例如介于10和50小時之間(1998年9月1日授權(quán)于Konfino，等的美國專利號5,800,808)。此外，美國專利號5,981,589，6,048,898，6,054,430，6,342,476，6,362,161，和6,620,847還涉及用于制備多肽的混合物，包括GA的組合物和方法。

本發(fā)明提供改善的制備方法。

發(fā)明簡述