[發明專利]雙層片劑

無效

• 申請號: 200580033829.0
• 申請日: 2005-10-07
• 公開（公告）號: CN101052380A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: 安加·科爾勞施
• 申請（專利權）人: 貝林格爾·英格海姆國際有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元;趙仁臨

本發明是關于一種醫藥片劑，其包含在溶解性片劑基質中的第一層的血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦及在分解或侵蝕性片劑基質中的第二層的HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀。

發明背景

如在EP-A-502314中所公開，替米沙坦是一種用于治療高血壓及其它醫學適應癥而發展的血管緊張素II受體拮抗劑。其化學名稱為具有以下結構的4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯苯-2-羧酸；

替米沙坦是以游離酸形式來制造及供應。其特征在于其在胃腸道的介于pH?1至pH?7的生理pH值范圍內的水性系統中的溶解性極差。如WO00/43370中所公開，結晶替米沙坦是以兩種具有不同熔點的多晶型形式存在。在熱及濕度的影響下，較低熔點的多晶型B不可逆地轉化為較高熔點的多晶型A。

在EP-A-033538中所公開的辛伐他汀是長效HMG-GoA還原酶抑制劑，具有下列結構的化學名稱為(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-[(2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-2H-吡喃-2-基]乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氫萘-1-基-2，2-二甲基丁酸酯或(βR，δR，1S)-8β-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8a?α-六氫-β，δ-二羥基-2α，6β-二甲基-1α-萘-庚酸δ-內酯：

“他汀(Statin)”是一類通過減少由肝產生的膽固醇而使血液中膽固醇含量降低的藥物。他汀阻斷肝中的負責制造膽固醇的酶。此酶是稱為3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶-A還原酶或β-羥基-β-甲基戊二酰基-輔酶-A還原酶(HMG-CoA還原酶)。科學上來說，他汀稱為HMG-CoA還原酶抑制劑。

他汀是用于預防及治療在患有動脈粥樣硬化或有患動脈粥樣硬化危險的個體中所引起胸部疼痛、心臟病發作、中風及間歇性跛行的動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化的危險因素包括異常增高的膽固醇含量、心臟病發作(尤其在年輕時)的家族史、增長的年齡及糖尿病。多數個體是因為膽固醇的高含量而被施予他汀。

發明目的

認為替米沙坦(telmisartan)及辛伐他汀(simvastatin)的作用機制是有利地協助治療或預防選自中風、心肌梗塞、短暫性缺血發作(transient?ischaemicattack)、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰島素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征(綜合征X)、肥胖癥、高甘油三酸酯血癥、升高的C-反應性蛋白的血清濃度、升高的脂蛋白(a)的血清濃度、升高的高半胱氨酸的血清濃度、升高的低密度脂蛋白-膽固醇的血清濃度、升高的與脂蛋白相關的磷脂酶(A2)的血清濃度、降低的高密度脂蛋白-膽固醇的血清濃度、降低的HDL(2b)-膽固醇的血清濃度、降低的脂連蛋白的血清濃度、認知下降及癡呆中的病癥，其是單獨地或與治療高血壓組合。

由于此假定得到愈來愈多臨床資料的支持，愈來愈期望包含活性成份替米沙坦及辛伐他汀的固定劑量的組合藥物。然而，替米沙坦及辛伐他汀兩者均是難以處理的化學化合物。因此，要組合藥理功效、足夠的藥物穩定性及可靠且穩固的制造方法的口服固定劑量組合藥物必須克服許多技術問題。本發明的目的在于提供這種固定劑量的組合藥物。

存在各種類型的固定劑量劑型但不能預測所述的劑型中的哪種與產品穩定性、藥理功效及可靠制造組合最佳。所述的劑型的實例為口服滲透性系統(OROS)、包衣片劑、基質片劑、雙層片劑及其類似物。本發明是基于以下認識：即對于替米沙坦及辛伐他汀的組合，要組合足夠藥物穩定性、兩種活性成份最適宜的藥物釋放、藥理功效及可靠制造的最佳劑型是雙層片劑。

一般而言，欲迅速釋放的固定劑量組合的藥物是通過制造兩種活性成份與必要賦形劑的粉末混合物或共顆粒來制備，通常保持相應單藥制劑的基礎配方且簡單地添加第二藥物組份。

對于替米沙坦與辛伐他汀的組合，這種方法顯得不可行，這是由于辛伐他汀與常規的替米沙坦制劑的組份的不相容性。

另一方法是制造以能使其裝填至膠囊中的尺寸及形狀的替米沙坦及辛伐他汀的單獨薄膜包衣片劑。對于高劑量組合需要大膠囊，但考慮患者依從性其是不可取的。

發明概述

根據本發明，與制備包含替米沙坦及辛伐他汀的固定劑量組合藥物相關的問題可藉助于雙層醫藥片劑來最佳地處理，這種雙層醫藥片劑包含在溶解性片劑基質中的優選以基本上無定形的形式的替米沙坦的第一層及在崩解或侵蝕性片劑基質中的辛伐他汀的第二層。