[發明專利]作為BCR－ABL激酶抑制劑的新的苯基氨基嘧啶衍生物

有效

• 申請號: 200580030091.2
• 申請日: 2005-07-19
• 公開（公告）號: CN101068805A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 阿馬拉基尚·康佩拉;布詹加勞·阿迪巴特拉卡利薩蒂亞;斯里尼瓦斯·拉沙康達;卡德加帕西·波迪利;南納帕內尼·文卡阿喬杜里
• 申請（專利權）人: 納科法爾馬有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;A61K31/506;A61P35/02;C07C233/66;C07C233/80;C07D213/82
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司
• 代理人: 鐘晶

本發明涉及用于制備新的苯基氨基嘧啶衍生物的新的中間體和苯基氨基 嘧啶衍生物。還涉及包含新的苯基氨基嘧啶衍生物的藥物組合物及其制備方 法。本發明尤其涉及下面通式I表示的新的苯基嘧啶胺衍生物。

通式中的符號具有如下含義：

??A系列 ??B系列 ??X＝CH ??X＝N ??n＝1，2 ??n＝1 ??R＝H，Me ??R＝H，Me ??沒有Y ??沒有Y

本發明還提供了如上定義的式I的藥物可接受的鹽。而且，本發明還提供 了上述新化合物和其藥物可接受鹽的制備方法。本發明還提供了包含通式I 的新化合物，同時使用通常應用藥物可接受的賦形劑的藥物組合物及其制備方 法。式I的新化合物能夠用于治療慢性骨髓白血病(CML)。因為這些分子的 IC₅₀值為0.1-10.0nm，所以這些化合物可能用于治療CML。

背景技術

苯基嘧啶胺衍生物作為治療腫瘤的有效化合物已知于專利號WO?9509851、 WO?9509853、EP0588762、WO?9509847、WO9903854和EP-B-0-564?409。 例如，在WO?9509851中公開了通式II的化合物。

其中：

R1是取代的環基，在每個例子中結合到環碳原子上的環基選自苯基、吡 啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶堿基、噠嗪基和咪唑基，并且上述環基的取代基 選自一種或多種的鹵素、氰基、氨基甲酰、-C(＝O)-OR3、-C(＝O)-R4、 -SO2-N(R5)-、-N(R7)-R8、-OR9和氟取代的低級烷基，其中R3、R4、R5、R6、 R7、R8和R9分別獨立地是其他氫或未取代或被單或雙低級烷基氨基取代的低 級烷基；并且R2選自鹵素、氰基、氨基甲酰、-C(＝O)-OR10、-C(＝O)-R11、 -SO2-N(R12)-R13、-N(R14)-R15、-OR16和氟取代的低級烷基，其中R10、R11、 R12、R13、R14、R15和R16分別獨立地是其他的氫或未取代或被單或雙低級 烷基氨基取代的低級烷基，或者是具有至少一個成鹽基團的該化合物的鹽。

在WO9509853中公開了通式III表示的N-苯基-2-嘧啶胺衍生化合物。

通式III的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物中R0是氫、鹵素、低級烷氧基或低 級烷基

R1是

a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲酰，

b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲酰，

c)肼，

d)未取代的或被氨基取代環己基-氨基

e)未取代的或被氨基-低級烷基取代的哌嗪基

f)嗎啉基，或