[發明專利]分離的伐昔洛韋雜質，制備伐昔洛韋雜質的方法及其作為參比標準物的應用

無效

• 申請號: 200580029455.5
• 申請日: 2005-09-06
• 公開（公告）號: CN101068814A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: A·埃森斯塔德特;M·佩薩查維奇
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新;梁謀

相關申請的引用

本申請要求2004年9月3日提交的申請號為60/607,279的臨時申請的權益，其內容在此引作參考。

技術領域

本發明涉及分離的伐昔洛韋雜質N-甲酰基伐昔洛韋，其制備及其作為參比標準物的應用。

背景技術

伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酰酯前藥。阿昔洛韋是天然核苷的無環類似物，被發現具有高抗病毒活性。阿昔洛韋廣泛用于治療與預防人類病毒感染，尤其是皰疹族病毒引起的感染，參見Goodman和Gilman的The?Pharmacological?Basis?of?Therapeutics?1193-1198(第9版，1996)。

伐昔洛韋的化學名稱為1-纈氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。(CAS登記號124832-26-4)。伐昔洛韋目前以VALTREX商標在市場上銷售。伐昔洛韋的化學結構如結構式I所示。

??????????????????結構式I

眾所周知，對于人類用藥，活性藥物成分(API)產品在上市前，安全性因素要求國內和國際管理機構對毒性未定的確證雜質規定非常低的限度。通常，這些限度是每種雜質低于約0.15％(重量)。對于未確證的和/或(毒性)未定的雜質，其限度顯然要更低，低于0.1％(重量)。因此，在APIs的制備過程中，產品如伐昔洛韋的純度在上市之前是有要求的，該純度也是藥物制劑制備中活性劑的純度。

在本領域同樣已知的是，API中的雜質可能是由于API自身的降解而產生的(這與貯存過程中API純品的穩定性有關)，也可能來源于制備方法，包括化學合成。方法雜質包括未反應的起始原料、起始原料中包含的雜質的化學衍生物、合成副產物、以及降解產物。

穩定性是影響API保存期限的一種因素，除穩定性外，工業制備方法所產生的API的純度顯然也是要成為商品的必要條件。工業制備過程中帶入的雜質必須限制到極少量，最好基本上不含。例如，針對API制造商的ICH?Q7A指導原則要求在制備過程中通過詳細說明原料、控制工藝參數(如溫度、壓力、時間和化學計量比)，以及包括提純步驟如結晶、蒸餾和液-液提取，來維持方法雜質的含量低于規定限度。

化學反應的產物混合物很少是純度足以符合藥物標準的單一化合物。副產品和反應副產物以及反應中使用的添加劑在大多數情形下也都存在于產物混合物中。在加工API如伐昔洛韋過程中的某些階段，必須要分析純度(典型的是通過HPLC或TLC分析)來確定它是否適合于繼續加工以及最終在藥品中的使用。API不必是絕對純的，因為絕對純度是一個理論概念，通常是難達到的。相反，需要規定純度標準，其目的是確保API盡可能不含雜質，從而對于臨床應用也盡可能是安全的。如上所述，在美國，食品與藥品管理局的指導原則建議某些雜質的含量要限制到低于0.1％。

一般來講，副產品、副產物以及添加劑(統稱“雜質”)采用光譜法和/或其它物理方法鑒別，它們隨后與峰位置(如在色譜圖中)或TLC板上的斑點存在關聯關系。(Strobel第953頁，Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical?Instrumentation：A?Systematic?Approach，3^rd?dd.(Wiley?&?Sons：New?York?1989))。其后，可以根據例如其在色譜圖中的相對位置對雜質進行鑒別，其中在色譜圖中的位置方便地以在柱上注入試樣與特定組分洗脫通過檢測器之間的分鐘數測量。色譜圖中的相對位置稱為“保留時間”。

保留時間依據儀器操作條件及其它多種因素而圍繞平均值變化。為了減少這些變化對雜質精確鑒別的影響，業內人員使用“相對保留時間”(“RRT”)來鑒別雜質。(Strobel?p.922)。雜質的RRT是其保留時間除以參比標示物保留時間。有利的是選擇其含量高到足以可檢測但又充分低至不能飽和色譜柱、并且是已加入到或存在于混合物中且非API的化合物，并且使用該化合物作為測定RRT的參比標示物。