[發明專利]分離的伐昔洛韋雜質，制備伐昔洛韋雜質的方法及其作為參比標準物的應用

無效

• 申請號: 200580029455.5
• 申請日: 2005-09-06
• 公開（公告）號: CN101068814A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: A·埃森斯塔德特;M·佩薩查維奇
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新;梁謀

1、分離的N-甲?；ノ袈屙f。

2、權利要求1的分離的N-甲?；ノ袈屙f，根據HPLC判斷它包含約0.03面積-5面積％的伐昔洛韋。

3、權利要求2的分離的N-甲?；ノ袈屙f，根據HPLC判斷它包含約0.03面積％-2面積％的伐昔洛韋，。

4、權利要求1的分離的N-甲酰基伐昔洛韋，根據HPLC判斷它是至少95面積％純的

5.制備N-甲?；ノ袈屙f的方法，其包括：

a)使伐昔洛韋與甲酸銨反應；

b)加熱該反應混合物；

c)將步驟a)的反應混合物與熱水混合；

d)加熱該反應混合物；

e)冷卻反應混合物；和

f)回收N-甲?；ノ袈屙f。

6、權利要求5的方法，其中在步驟a)中加入溶劑。

7、權利要求5的方法，進一步包括分離N-甲?；ノ袈屙f的步驟。

8、權利要求5的方法，其中反應時間為大約1至大約10小時。

9、權利要求8的方法，其中反應時間為大約2至大約4小時。

10、權利要求5的方法，其中將伐昔洛韋與甲酸銨的反應混合物加熱到大約125℃-大約145℃。

11、權利要求5的方法，其中步驟c)中的熱水為大約100℃溫度。

12、權利要求5的方法，其中將步驟d)中的反應混合物趁熱過濾。

13、權利要求5的方法，其中將步驟e)的反應混合物冷卻到室溫。

14、權利要求5的方法，其中將N-甲?；ノ袈屙f重結晶。

15、權利要求14的方法，其中將N-甲?；ノ袈屙f用水重結晶。

16、鑒別伐昔洛韋試樣中雜質的方法，其包括

a)提供包含參比標示物和伐昔洛韋的參比試樣；

b)將參比試樣通過HPLC或TLC，測定與伐昔洛韋比較參比標示物的相對保留時間；

c)將伐昔洛韋試樣通過HPLC或TLC，測定與伐昔洛韋比較N-甲酰基伐昔洛韋的相對保留時間；

d)比較步驟(b)和(c)中測定的相對保留時間；

其中，如果步驟(b)和(c)中測定的相對保留時間基本上相同，則N-甲?；ノ袈屙f被鑒別為與參比標示物相同

17、權利要求16的方法，其中在步驟(b)和(c)兩步中都進行HPLC。

18、測定伐昔洛韋試樣中N-甲?；ノ袈屙f含量的方法，其包括：

(a)向伐昔洛韋試樣中加入已知量的參比標準物；

(b)將伐昔洛韋通過HPLC；

(c)鑒別并測量與N-甲?；ノ袈屙f有關的HPLC峰的面積；

(d)鑒別并測量與參比標準物有關的HPLC峰的面積；

(e)根據步驟(c)和(d)的結果計算伐昔洛韋試樣中的雜質含量；

其中參比標準物是N-甲?；ノ袈屙f。

19.測定伐昔洛韋試樣中N-甲酰基伐昔洛韋含量的方法，其包括：

a)提供含有未知濃度雜質的伐昔洛韋試樣；

b)提供已知濃度N-甲?；ノ袈屙f的試樣；

c)取部分伐昔洛韋試樣和部分N-甲?；ノ袈屙f試樣通過HPLC；

d)測量由伐昔洛韋試樣以及由雜質試樣獲得的N-甲酰基伐昔洛韋峰的面積；和

e)根據步驟(d)的測量結果計算伐昔洛韋試樣中N-甲?；ノ袈屙f的濃度。

20、測定伐昔洛韋試樣中雜質含量的方法，其包括：

a)提供已知濃度基本上純的伐昔洛韋的第一種參比溶液，

b)提供已知濃度基本上純的N-甲?；ノ袈屙f的第二種參比溶液；

c)將第一種和第二種參比溶液各自的等分試樣進行HPLC分析，測定伐昔洛韋和N-甲?；ノ袈屙f的響應因子；

d)提供已知總濃度的伐昔洛韋溶液；

e)在步驟(c)所用的基本相同條件下將該溶液進行HPLC分析；和

f)利用相應的峰面積和響應因子計算溶液中N-甲?；ノ袈屙f的含量。