[發明專利]制備吡羅昔康：β－環糊精包合物的方法

無效

• 申請號: 200580025653.4
• 申請日: 2005-07-26
• 公開（公告）號: CN101123989A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: R·皮吉;S·弗喬德加德安德森
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

發明領域

本發明涉及通過噴霧干燥以中間工廠規模或工業化規模應用的方式制備吡羅昔康與β-環糊精的包合物的方法。

更具體地說，本發明涉及制備1∶25比例的吡羅昔康：β-環糊精包合物的方法，該包合物具有用于制備口服給藥的固體藥物組合物的最佳物理-化學特性以及工藝和生物藥劑學特性。

發明背景

吡羅昔康是屬于廣泛應用于類風濕性關節炎、骨關節炎、肌與骨骼病癥中的急性痛、術后和創傷后疼痛以及痛經的非類固醇抗炎藥(NSAIDs)的類型。

吡羅昔康難溶于水(在pH?5，37℃下為0.003％)并且表現出低表面濕潤性(水接觸角76°)和根據其熔點(198-200℃)證實的高晶格能。

由于吡羅昔康分子表現出良好的膜滲透特性，其低溶解性導致在胃腸液中的溶出速率緩慢，由此使得吸收緩慢和作用起效延遲。

溶出緩慢還可能加劇與該藥物相關的局部副作用(例如胃刺激)。

操作控制吡羅昔康因其可能的互變異構轉變和多晶型現象而是復雜的。所述的分子實際上可以以兩種多晶型物α和β形式存在，它們具有相同的分子內結構EZE(I)和不同的分子內-和分子間氫鍵相互作用，并且在為兩性離子形式ZZZ的水合物的假多晶型物中，其可能的共振形式之一由通式(II)表示：

用于克服與吡羅昔康低溶解度相關的問題的有效方法如EP153998中所述依賴于制備與環糊精的包合復合物。下文中的術語復合物、包合復合物和包合物作為同義詞使用。

環糊精(CDs)為通過淀粉的酶降解獲得的具有凸起樣大環形狀的天然環低聚糖類。三種主要的環糊精由6(α)，7(β)或8(γ)(1→4)D-吡喃葡糖苷單元組成。其中，βCD顯示出在復合吡羅昔康方面最為有用。

從與β-環糊精按1∶2.5的優選摩爾比的包合復合物中釋放的吡羅昔康在水中的增溶動力學在通過對迄今為止已知的晶型的任意工藝改良獲得的任意其它吡羅昔康中是最快的。

所謂增溶動力學，我們指的是在粉末形式的包合復合物分散入水中后達到最高吡羅昔康溶出濃度的時間。

具有分子式C₁₅H₁₃N₃O₄S*2.5*C₄₂H₇₀O₃₅和分子量3168.912的1∶2.5吡羅昔康：β-環糊精包合復合物(下文中的1∶2.5PβCD)也稱作CHF1194。

1∶2.5PβCD包合物，如吡羅昔康一樣表現出抗炎、止痛和解熱特性。作為止痛藥，指定它用于治療諸如牙痛、創傷后疼痛、頭痛和痛經這類疾病。將其通過口服途徑，以片劑或顆粒，優選片劑的形式給藥。

前期臨床和臨床研究已經證實吡羅昔康從1∶2.5PβCD片劑和顆粒中的口服吸收比從吡羅昔康膠囊中的口服吸收更為有效。

特別地，就前2小時內吸收的速率以及程度而言，活性組分的生物利用度得到顯著提高。

作為快速吸收的結果，1∶2.5PβCD復合物中吡羅昔康的作用起效更為快速，使得該產品作為止痛藥特別有效。已經觀察到為了確保在給予1∶2.5PβCD片劑后吡羅昔康的溶出率和由此的快速吸收方面的最佳特性，粗粉物質在分散于水中后應能夠在前15分鐘內產生等于或高于0.4g/100ml(0.4％w/v)的吡羅昔康溶出濃度。

使用環糊精獲得的成功結果依賴于如下事實：通過復合，能夠獲得穩定的非晶形結構；因為非晶形具有較大的表面積且其晶格能遠低于晶體，所以吡羅昔康的濕潤性和水溶性均得到增加。實際上，這樣的非晶形吡羅昔康為在幾小時內結晶的亞穩定形式。此外，Raman的研究也證實β-環糊精包合物中的吡羅昔康推定為帶有與水合物假多晶型物(II)類似的具有離域正電荷和負電荷的兩性離子結構。該結構因通過靜電和氫鍵與β-環糊精發生化學相互作用而穩定。兩性離子結構的兩極性改善了吡羅昔康的增溶動力學特性和即時可溶性。

由于吡羅昔康在水中的增溶動力學特性還取決于根據在1∶2.5PβCD包合物中的吡羅昔康推定的分子內結構，相關的制備方法應能夠實現兩性離子形式的吡羅昔康的完全轉化。

此外，該制備方法應能夠使包合反應完全和整個產物的完全非晶形化。