[發明專利]用于獲得口服生物利用度的藥物載體

無效

• 申請號: 200580024486.1
• 申請日: 2005-07-22
• 公開（公告）號: CN101340932A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 于爾根·弗雷弗特;托馬斯·斯蒂博拉
• 申請（專利權）人: 比奧泰康醫療有限責任公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P3/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 封新琴;巫肖南

本發明涉及由至少一種血凝素和多肽-Hc-偶聯物(conjugate)組成的蛋白 質復合物，其中血凝素來源于肉毒梭菌(Clostridium?botulinum)A、B、C、 D、E、F或G型中的至少一型，多肽-Hc-偶聯物由選擇的多肽連接于肉毒 毒素(botulinum?toxin)的重鏈或其氨基末端片段而構成。

雖然多種藥物試劑都具有高度活性，但是由于這些物質不能夠被口服 給藥，而只能胃腸外給藥，即注射給藥，它們的治療實用性就被極大削弱 了。尤其，蛋白質試劑的口服給藥無法實現，因為這些物質無法通過口服 途徑到達它們的作用位點。口服蛋白質后會遇到兩個難以克服的障礙：在 胃腸道中的變性環境導致蛋白質失活，大量的蛋白酶促使多肽降解，而且 即使蛋白質能抵抗這些狀況，高分子物質也不能逾越腸粘膜屏障進入血液 而到達作用位點。蛋白質分別在胃和小腸中被蛋白酶切割，切割產物氨基 酸和肽被吸收或排泄。因而，如果口服給藥，蛋白質藥物不能產生效果。

人們進行了許多努力以克服這些缺陷，并且使蛋白質試劑可以通過口 服為生物所利用。這里提到一些方法：已有用蛋白酶抑制劑混合物保護試 劑避免蛋白水解的嘗試。在這一方面，采用蛋白酶抑制劑，如抑酶肽 (aprotinin)、苯丁抑制素(bestatin)、嘌呤霉素、大豆胰蛋白酶抑制劑，與 蛋白質試劑同時給藥；意欲通過這樣做來防止降解并使蛋白質試劑可不被 破壞而吸收。

同時也有人嘗試了通過配方設計來調整胃/腸中的局部pH值。甚至還 涉及到蛋白質試劑本身，以通過對氨基酸的化學修飾來增加氨基酸的穩定 性及提高可吸收性。對于后者，人們意圖通過增強親脂性(lipophily)例如， 通過十六烷酰化)來實現。例如將胰島素與雙嗜性寡聚物偶聯(NOBEX Corporation公司的己基-胰島素單偶聯物(monoconjugates))。另一種手段在 于增強粘膜通透性，例如，通過分別施與螯合劑和表面活性劑，如十二烷 基硫酸鈉、去氧膽酸鈉。這個構思也包括同時施與濃縮的低分子載體分子 (例如，4-(4-2-羥基苯甲酰)-氨基苯基)-丁酸)。另一種手段嘗試在腸壁中使 用特異性的轉運機制。在這方面，存在著吸收維生素B12的轉運機制，人 們意圖通過將蛋白質試劑與維生素B12偶聯來將該機制用于蛋白質試劑。 到目前為止，所有這些不同的手段并非都能產生得到認可的、口服的生物 可利用的蛋白質藥物。

在WO?03/101484中描述了另一種提供口服的生物可利用的蛋白質的方 法。根據其描述，肉毒毒素重鏈的C-末端殘基與多肽聯接。C-末端殘基據 稱能介導穿過上皮膜的運輸。為了口服該雜合蛋白，可以將該雜合蛋白與 天然地圍繞肉毒毒素的輔助蛋白(auxiliary?proteins)混合。

此外，WO?02/05844的描述提供了口服生物可利用的蛋白質和低分子藥 物，它們被整合到復合物中，該復合物是肉毒梭菌的肉毒毒素復合物中的 至少一種血凝素與可能無毒的、非血細胞凝集性的(non-hemagglutinating) 蛋白質(NTNH)的復合物。但是已經證明，整合分子量＜50kDa的多肽，其 有效性尚不足以滿足可盈利的商品化的要求。

因而，本發明要解決的問題就是提供一種使多肽口服生物可利用的方 法。

該問題由定義在本專利權利要求書中的主題內容解決。

以下附圖圖解說明本發明。

圖1為大鼠葡萄糖耐受試驗的結果的示意圖。有4只大鼠口服給與(管 飼法)2U的胰島素-Hc-偶聯物，并有4只大鼠(animals)給與2U整合在復 合物中(胰島素復合物)的胰島素-Hc-偶聯物。60分鐘后用2g/kg的葡萄 糖刺激(challenge)這些大鼠。另有3組腹腔注射0.1U、0.6U、2U胰島 素，同時也給與2g/kg葡萄糖。每隔大約30分鐘測定葡萄糖水平。

圖2的示意圖顯示，胰島素-Hc-偶聯物、整合到復合物(胰島素復合物) 中的胰島素-Hc-偶聯物和腹腔施用的胰島素的效果比較結果。該實驗條件與 圖1采用的條件一致。結果顯示的是葡萄糖濃度曲線下的面積(AUC)。