[發明專利]用于透皮傳遞免疫活性劑的方法和制劑

無效

• 申請號: 200580023797.6
• 申請日: 2005-04-21
• 公開（公告）號: CN101433091A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: Y·-F·馬;M·阿梅里;S·塞勒斯
• 申請（專利權）人: 阿爾扎公司
• 主分類號: H04N7/18
• 分類號: H04N7/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉 冬;梁 謀

相關申請的相互參照

[0001]本申請要求2004年5月19日提交的美國臨時申請No.60/572,861的權益。

發明技術領域

[0002]本發明一般涉及免疫活性劑組合物及形成和傳遞這種組合物的方法。更具體講，本發明涉及透皮傳遞噴霧干燥的免疫活性劑的方法和制劑，具體地說是流感疫苗。

發明背景

[0003]活性劑，例如疫苗，大部分常規地由口服或經注射給藥。不幸的是，很多活性劑在口服給藥時完全無效或有效性根本性降低，因為它們不被吸收或在進入血流之前受到不利地影響，因此不能保持所希望的活性。另一方面，直接注射活性劑進入血流雖然保證活性劑在給藥時無改變，但它是困難的、不方便的、疼痛的和不舒適的方法，有時會導致差的患者依從性。

[0004]透皮傳遞因此是給予活性劑的可使用替代方法，該活性劑具體地說是其它情況下需要通過皮下注射或靜脈內注射來傳遞的疫苗。本文使用的詞語“透皮”是一般術語，指透過皮膚傳遞活性劑(例如治療劑，如藥物或免疫活性劑如疫苗)到局部組織或體循環系統，而不需要實質上切開或刺穿皮膚，如用外科手術刀切開或用皮下注射針頭刺穿皮膚。透皮藥物傳遞包括通過被動擴散傳遞，以及依靠外能來源的傳遞，如電(如離子導入)和超聲(如超聲導入)。

[0005]更常見的被動透皮藥物傳遞系統典型地包括含有高濃度活性劑的藥物儲庫。該儲庫適合于接觸皮膚，能使該活性劑擴散通過皮膚并進入患者身體組織或血流。

[0006]如本領域技術人員熟知的，透皮藥物流量依賴于皮膚條件、藥物分子的大小和物理/化學特性，和跨皮膚的濃度梯度。因為很多藥物的皮膚低滲透性，透皮傳遞具有有限的應用。這種低滲透性主要歸因于皮膚最外層的角質層，該層由被脂雙層包圍的充滿角蛋白纖維的扁平死細胞(即角化細胞)組成。脂雙層的這種高度有序結構賦予角質層相對的不可滲透特性。

[0007]一種增加被動透皮擴散量的普通方法包括機械穿透皮膚最外層來產生皮膚微通路。已開發出很多種技術和裝置來增加進入皮膚的通路。示例性的為公開于美國專利No.3,964,482的傳遞裝置。

[0008]其它使用微小皮膚穿孔元件來提高透皮藥物傳遞的系統和儀器公開于美國專利Nos.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再頒的No.25,637和PCT公開WO?96/37155、WO96/37256、WO?96/17648、WO?97/03718、WO?98/11937、WO?98/00193、WO?97/48440、WO?97/48441、WO?97/48442、WO?98/00193、WO99/64580、WO?98/28037、WO?98/29298和WO?98/29365；它們全部通過引用整體結合到本文中。

[0009]公開的系統和儀器使用各種形狀和大小的刺穿元件來刺穿皮膚最外層(即角質層)。在這些參考文獻中公開的刺穿元件通常由薄的扁平構件如墊和片垂直延伸而來。這種刺穿元件在某些裝置中非常小，某些具有僅約25-40微米的微小突出長度和僅約5-50微米的微小突出厚度。這些微小的刺穿/切割元件在角質層中制造相應的小的微狹縫/微切口來增加透皮藥物傳遞流量。

[0010]公開的系統進一步典型地包括保存藥物的儲庫，以及將此藥物從儲庫轉移通過角質層的傳遞系統，例如通過裝置自身的中空尖端。這種裝置的一個實例公開于WO?93/17754，它擁有液體藥物儲庫。然而，必須加壓這種儲庫使液體藥物通過微小管狀元件并進入皮膚。

[0011]如通過引用結合到本文中的美國專利申請No.10/045,842所公開的，也有可能將待傳遞的活性劑包被在微小突出上而不是包含于物理儲庫中。這減少了獨立物理儲庫和專門開發針對此儲庫的藥物制劑或組合物的必要性。

[0012]如本領域技術人員所熟知的，將制劑包被在微小突出上的藥物制劑和方法在通過包被微小突出的透皮傳遞中是關鍵因素。實際上，如果使用不穩定或沒有足夠儲藏期的藥物制劑中的疫苗，在很多種情況下，這種疫苗可能不會擁有希望的(或要求的)有效性。

[0013]如本領域技術人員所熟知的，經常干燥生物材料例如疫苗以使其穩定，用于貯藏或分裝。然而，干燥經常導致有效性和/或活性的降低。已發現冷凍干燥或凍干顯著減少這種損壞，能避免冷凍貯存的需要。