[發明專利]促進骨形成和保持的方法

無效

• 申請號: 200580023744.4
• 申請日: 2005-05-12
• 公開（公告）號: CN101052410A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: A·維內里;N·M·梅塔;J·P·吉利甘
• 申請（專利權）人: 尤尼基因實驗室公司;耶魯大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K31/665;A61K38/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鄒鋒;劉玥

相關申請的交叉參考

本申請基于2004年5月14日提交的美國臨時申請60/571,200并并要求其優先權，其被特別并入本文作為參考。

關于聯邦政府資助的研究或開發的聲明

本文公開的發明得到政府資助，在美國國立衛生研究院(NationalInstitutes?of?Health)的NIH?Grant?No.DE?12110下進行，因此，政府對本發明享有某些權力。

技術領域

本發明總地涉及促進受試者中骨形成的方法。更特別地，本發明涉及誘導骨迅速形成然后保持如此生成的骨(如通過使骨的再吸收最小化)的方法。本發明以受試者的特定骨作為修復、增強、整形和/或成型目標。本發明另外涉及用于實施本發明方法的試劑盒。

背景技術

骨是脊椎動物中發揮不同重要作用的多目的結構。它們提供骨架用于支撐軀體和賦予軀體以形狀。骨在個體一生中經歷連續的更新或重塑。骨由廣泛散布在被稱為基質的非生命物質中的活細胞組成。兩種主要類型的細胞負責骨重塑：參與骨形成的成骨細胞和參與骨吸收的破骨細胞。基質通過成骨細胞的作用形成，成骨細胞制造并分泌骨基質蛋白如膠原蛋白(其提供彈性)以及由鈣和磷形成的無機鹽(其賦予骨以硬度)。當骨組織成熟時，一些成骨細胞保留在骨基質中并分化形成骨細胞，它們是進行正常細胞行為的成熟骨細胞。這些骨細胞通過骨基質與其它骨細胞聯絡并且可感知骨的壓力或破裂。因此，它們在骨修復和/或再生期間幫助定向破骨細胞會發揮作用以溶解骨的位置。

破骨細胞是溶解現有骨的細胞，因此促進骨生長、修復和再生。破骨細胞是起源于單核吞噬細胞融合的多核細胞。破骨細胞分泌質子降低位于破骨細胞和骨之間的細胞外間隔的pH。這種低pH促進骨結晶溶解并激活消解骨基質的溶酶體酶類。因此，破骨細胞是強有力的和有效的骨再吸收細胞，它們僅覆蓋骨表面的0.5％。關于骨形成，成骨細胞生成被稱作“類骨質”的結構，其由骨膠原蛋白和其它蛋白質形成。之后，成骨細胞控制鈣沉積和其它礦物質進入類骨質，從而生成鈣化骨組織。當骨形成完成時，成骨細胞變平并在骨表面上形成襯。這些變平的成骨細胞，被稱作“襯細胞”，調節鈣進出骨的通道。另外，它們在被激素活化時生成促進成骨細胞分化和活化的蛋白質。因此，新骨的生成是緩慢過程，其要求類骨質的形成、成熟和之后的鈣化。與破骨細胞相比，成骨細胞覆蓋骨表面的30％。

骨骼中的骨不完全都是固體。骨外側即皮層骨基本上全部是固體，只有少數小管道。然而，從皮層骨向內是被稱作松質骨的海綿狀骨。松質骨由限定大量的填充骨髓液、干細胞和一些脂肪細胞的空間或腔的小梁骨的蜂房狀網絡組成。存在于這些骨髓腔內的物質特別是各種高度專一化的細胞，其幫助破壞現有的骨并相應地生成新骨以替換被破壞的骨或由于損傷或疾患如骨質疏松癥而喪失的骨。

骨的物理結構可被各種因素(包括疾病和損傷)破壞。最常見的骨疾病之一是骨質疏松癥，其特征在于骨量低和骨組織的結構損壞，導致骨脆性和對骨折的易感性增加，特別是髖、脊柱和腕。當骨吸收發生太迅速時、如果骨替換發生太慢時、或者由于二者的相互結合時，骨質疏松癥進展。這部分地由于成骨細胞需要六個月來重建在三天內被破骨細胞破壞的骨量。另一方面，骨損傷包括對骨的局部化創傷。

本領域公知各種方法用于促進個體的骨形成，所述個體(1)患有由于例如疾病導致的骨量減少，(2)患有引起損傷如骨折的骨創傷，和(3)需要增強骨如脊椎骨。然而，這些用于治療所述疾病的現有方法通常在本質上是全身性的，也就是說，他們將整個骨骼作為單個實體進行治療。因此，這些方法通常不能針對一個或多個特定的骨，如髖、肩、脊柱和/或腕的骨，這些骨可能由于由骨質疏松癥或諸如由于骨折所致的骨創傷所引起的疾病作用所致的骨喪失而需要更集中的治療。另外，現有方法通常需要不希望的長期治療方案，這伴隨著患者的順從性問題。

本領域的技術人員長期以來一直需要一種更快速和更具針對性的誘導骨量減少受試者中的骨形成的方法，特別是與增強如此生成的新骨的保留相結合的方法。除了上述的全身效應之外，本發明使得能特異性地以一個或多個最需要骨迅速形成的治療的特定骨或骨區域為目標。如下所述，本發明的方法和試劑盒特別適于提供更有效的骨加速形成并同時保留如此生成的骨，因此極好地實現了所需功能。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供誘導受試者中的骨迅速形成的方法，從而可減少使用骨合成代謝藥劑的治療時程，由此提供安全和藥物經濟學優點。