[發明專利]制備具有穩定的釋放活性成分特性的包衣藥物的方法

無效

• 申請號: 200580023017.8
• 申請日: 2005-07-09
• 公開（公告）號: CN101080218A
• 公開（公告）日: 2007-11-28
• 發明（設計）人: H－U·彼得賴特;W·魏斯布羅德;H·貝爾
• 申請（專利權）人: 羅姆有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 殷駿

本發明涉及制備具有穩定的釋放活性成分特性的藥物劑型的方法，該藥物劑型由于烯類(共)聚合物的包衣而具有控釋的特性。

先有技術

US?4,600,645描述了一種制備具有穩定的釋放活性成分特性的包衣劑型的方法。對此，含藥物的底物據稱用延遲活性成分釋放的聚合物包衣，此后立即提供水溶性的第二層包衣。然后將所得到的劑型干燥15至60分鐘。在一實施例中，含藥物的丸粒首先用乙基纖維素(Aquacoat^)包衣隨后用羥丙基甲基纖維素(HPMC)包衣。在用于包衣的流化床設備中直接進行干燥，例如在70℃下干燥30分鐘且轉速為100rpm。已在58℃下干燥60分鐘的含藥物的包衣丸粒與在加熱箱60℃下干燥一周的情形具有大致相同的釋放特性。

EP?0?553?392?A1描述了具有丙烯酸類聚合物包衣的藥物劑型，其由水分散體制備，具有穩定化的釋放活性成分的特性。例如，該包衣可由EUDRAGIT^RL/RS型的聚合物組成。穩定的釋放活性成分的特性通過在加熱箱中于約45℃的溫度下將包衣藥物劑型干燥處理24至48小時而獲得。

US?5,273,760描述了用乙基纖維素包衣的藥物劑型，其由水分散體制備，具有穩定化的釋放活性成分特性。此時，在60℃和60-80％大氣濕度下貯存若干天例如72小時與在37℃和80％大氣濕度下貯存一個月效果大致相同。

目的和實現方式

由于烯類(共)聚合物包衣而顯示控釋特性的藥物劑型在施加噴霧混懸液之后還不能立即顯示可重現的釋放特性。根據經驗，此效果在由水分散體制備的包衣情況下最顯著，而且在已經施加由有機溶液制得的包衣情況下開始產生。通常，生產適宜的烯類(共)聚合物的廠家建議他們的以其制備藥物劑型的顧客在施加包衣之后隨即增加較長的干燥相，例如16至48小時，以獲得穩定的釋放活性成分的特性。此工序在實踐中已經得到證實，但較費勞力，特別是在大批量藥物的情況下。

類似于上述的廠家建議，EP?0?553?392?A1提出在加熱箱中于約45℃的溫度下干燥處理24至48小時以使采用由水分散體制備的丙烯酸類聚合物包衣達到藥物劑型可重現的釋放特性。此工序在實踐中已經得到證實，但特別是在大批量藥物的情況下較費勞力。

US?4,600,645描述了一種干燥處理方法，其中藥物劑型據稱干燥15至60分鐘。然而，該發明人已經發現該方法顯然只對基于纖維素的包衣是適宜的，對于用烯類(共)聚合物包衣的藥物劑型不適用。按照US?4,600,645烯類(共)聚合物的包衣在干燥處理的情況下可能容易開裂。這種開裂，在顯微鏡下可見，導致活性成分的釋放不受控制并妨礙從一開始的穩定狀態的實現。

可見目的是提供一種用于藥物劑型的方法，該藥物劑型因烯類(共)聚合物包衣而具有控釋的特性，其使得在短時間內和幾乎沒有耗損的情況下達到穩定的活性成分釋放特性。

該目的通過以下方法實現：

制備具有穩定的活性成分釋放特性的藥物劑型的方法，該藥物劑型因烯類(共)聚合物包衣而具有控釋的特性，

其特征在于

包衣的藥物劑型在流化床包衣設備或滾筒包衣設備中在30至70℃溫度下干燥處理至少10分鐘直到達到穩定的活性成分釋放特性，在干燥處理過程中大氣濕度設定為5至30％。

本發明的實施

本發明涉及制備具有穩定的釋放特性的藥物劑型的方法，其中藥物劑型由于烯類(共)聚合物的包衣而具有控釋特性。

控釋特性

術語“控制”釋放特性為本領域技術人員已知。例如，本領域技術人員對該術語理解為對于某些活性成分的釋放特性可通過藥物劑型的配方、尤其通過選擇外包衣以可重現性的方式來配合活性物質。已知的“控制”釋放特性為活性成分的pH控制釋放或活性成分的延遲釋放(也稱為延緩釋放)。在待售的藥物劑型釋放之后，釋放特性即使在相對長的貯存之后必須不再顯著地變化，以保證在體內的治療作用。測定釋放特性的標準化方法為本領域技術人員充分已知。USP27-NF22增補本1<711>溶出度和<724>藥物釋放描述了測定釋放特性和允許公差的方法。

賦予藥物劑型控制釋放特性的烯類(共)聚合物包衣充分已知。尤其可提及的是由(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物組成的一類或由聚醋酸乙烯酯包括聚醋酸乙烯酯衍生物組成一類烯類(共)聚合物的包衣。