[發明專利]新化合物

有效

• 申請號: 200580021014.0
• 申請日: 2005-06-21
• 公開（公告）號: CN1972924B
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 艾倫·D·博思威克;迪爾德麗·M·B·?；?/a>;約翰·利德爾;安德魯·M·梅森
• 申請（專利權）人: 葛蘭素集團有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/496;A61P15/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元;趙仁臨

本發明涉及對催產素受體具有有效的和選擇性的拮抗劑作用的新的二酮哌嗪衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在藥物中的應用。

激素催產素是有效的子宮收縮劑并用于誘導或增強分娩。子宮催產素受體的密度在妊娠期間也顯著增加＞100倍并且在分娩時(產期前和期間)達到高峰。

產期前生產/分娩(在24和37周之間)導致大約60％的胎兒死亡率/發病率，因此抑制催產素的子宮作用的化合物例如催產素拮抗劑應該對預產期前分娩的預防或控制有用。

國際專利申請WO99/47549公開了作為果糖1，6-二磷酸酯(FBPase)抑制劑的包括3-芐基-2，5-二酮哌嗪衍生物的二酮哌嗪衍生物。

國際專利申請WO03/053443公開了一類作為催產素受體選擇性拮抗劑的顯示特定活性有效水平的二酮哌嗪衍生物。式(A)代表本文描述的一類優選的化合物：

這樣的化合物包括下述那些：其中R₁為2-茚滿基，R₂為C_3-4烷基，R₃為5或6元雜芳基，其經由環上的碳原子連接到分子的其它部分，R₄代表基團NR₅R₆，其中R₅和R₆分別代表烷基，例如甲基，或者R₅和R₆與它們連接的氮原子一起形成3元至7元飽和雜環，其中該雜環可包含選自氧的另外的雜原子。

國際專利申請WO2005/000840公開了式(B)二酮哌嗪衍生物。

其中，R₁為2-茚滿基，R₂為-甲基丙基，R₃為2-甲基-1，3-唑基-4-基以及R₄和R₅與它們連接的氮原子一起代表嗎啉代(morpholino)。

我們已經發現一類新的顯示出特別有益藥代動力學特征的選擇性催產素受體拮抗劑。

因此，本發明提供至少一個選自式(I)化合物的化學實體(entity)及其可藥用衍生物：

其中，R₁為2-茚滿基，R₂為1-甲基丙基，R₃選自2，6-二甲基-3-吡啶基或4，6-二甲基-3-吡啶基，R₄代表甲基和R₅代表氫或甲基，或者R₄和R₅與它們連接的氮原子一起代表嗎啉。

應當理解式(I)化合物具有在其不對稱碳原子承載基(bearing?groups)R₁、R₂和R₃上描述的絕對立體化學，即，這些位置的立體化學總是為(R)。然而，也應當理解盡管這樣的化合物基本上不包含在各R₁、R₂和R₃位置上的(S)-差向異構體，但是每個差向異構體可以以少量存在，例如可存在1％或更少的(S)-差向異構體。

也應當理解，基團R₂包含不對稱碳原子，本發明包括其(R)-和(S)-差向異構體。

在本發明的一個實施方案中，R₂為(1S)-1-甲基丙基。在本發明的另一個實施方案中，R₂為(1R)-1-甲基丙基。

本發明的一個實施方案為在實施例1、2、3和6中特別描述其制備的化合物。本發明的另一個實施方案為在實施例1、2和3中特別描述其制備的化合物。本發明的另一個實施方案為在實施例3和6中特別描述其制備的化合物。本發明的另一個實施方案為在實施例3中特別描述其制備的化合物。本發明的另一個實施方案為在實施例1中特別描述其制備的化合物。

在一個方面，在本發明中有用的化學實體可以是選自下述的至少一個化學實體：

(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；

(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；