[發明專利]含有油狀軟膏的藥物組合物和兩種溶解的活性成分

無效

• 申請號: 200580020036.5
• 申請日: 2005-06-15
• 公開（公告）號: CN101090725A
• 公開（公告）日: 2007-12-19
• 發明（設計）人: L·扎努托;S·奧索尼;N·巴塞茨
• 申請（專利權）人: 蓋爾德瑪公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K31/59;A61P17/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉維升;林森

本發明涉及用于局部涂布藥物的活性成分配方。

本發明更具體涉及含有油狀軟膏并以骨化三醇和17-丙酸氯倍他索為活性成分的不含水穩定的藥物組合物，涉及其制備方法，并涉及其在局部治療牛皮癬和其它皮膚病方面的應用。

骨化三醇是一種維生素D類似物，特別用于調節器官中鈣的含量。在皮膚科，維生素D及其衍生物一般用來治療牛皮癬，因為在它所達到的表面上限制過分產生皮膚細胞，對于治療這種特點是存在有粗厚、鱗屑和干燥病變疾病確實具有優點。

17-丙酸氯倍他索是一種皮質類固醇。皮質類固醇的作用機制依賴于其對炎癥過程的抑制作用(Lange?K等人，Skin?Pharmacol?Appl?SkinPhysiol，13(2)：93-103(2000))。

文獻US?4,610,978敘述了用于治療比如牛皮癬之類的皮膚病時局部涂敷的含有骨化三醇的組合物。此類組合物還可以含有皮質類固醇，比如氫化可的松或地塞米松。文獻WO?00/64450和WO?02/34235敘述了用于皮膚科的含有維生素D或維生素D類似物和皮質類固醇的藥物組合物。所給出的實施例更具體涉及含有鈣泊三醇(維生素D類似物)和倍他米松(皮質類固醇)的組合物。對患有牛皮癬的病人，進行只含鈣泊三醇、只含倍他米松和同時含有這兩種活性成分的組合物效果測量的比較表明，同時使用所得到的效果相當于有附加的效果。因此對于此文獻，本領域的專業人員不只是可設想維生素D類似物與皮質類固醇同時使用可表現出協同作用。另外此文獻沒有專門敘述丙酸氯倍他索與骨化三醇同時使用的情況。

在文獻FR?2,848,454中，申請人發現骨化三醇與丙酸氯倍他索同時使用在治療某些皮膚病，比如牛皮癬、特異反應性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎時可得到協同效果。

但是，在同一個藥物組合物中同時使用骨化三醇和丙酸氯倍他索并非沒有任何問題。實際上在水性介質中，更具體在酸性pH值時骨化三醇是不穩定的，而在堿性環境下17-丙酸氯倍他索則是不穩定的。

因此，通常是在不含水的組合物中將這些活性成分進行配方。當前可得到的可以將對水敏感的活性成分進行配方，同時保證良好的化學穩定性不含水組合物，一般是軟膏類的組合物。此類軟膏類組合物主要由凡士林、礦物油和/或植物油組成。但是，當前在市場上流行的治療方法，要么含有高百分比的凡士林，以有利于保留活性成分及使其滲透，要么含有高百分比的二醇類促滲透劑以有利于活性成分滲透，但是這樣它就很粘，并產生不能耐受的問題(見《賦形劑對治療效果和病人順應性的關鍵作用》，Piacquadio等人，J.Am.Acad.Dermatol，8月號，1998)。

當前在市場上流行的軟膏類組合物并非都適合于呈溶解形狀的活性成分的配方。

本發明的目的之一就是提供一種用于局部涂敷并能夠克服上述缺點的無水(anhydre)藥物組合物。

本發明的另一個目的是提供一種用來局部涂敷，而且其活性成分呈溶解狀態并具有長期穩定性的無水藥物組合物。

本發明的另一個目的是提供一種用來局部涂敷并具有很良好耐受性的無水藥物組合物。

因此本發明的目標是一種用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有至少包括黃油的油狀軟膏和作為活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，所述的每一種活性成分在所述組合物中都呈溶解狀態。

所謂“溶解狀態”，指的是以分子的狀態分散在液體中，沒有任何由肉眼可見，有沒有任何由交叉偏振光學顯微鏡可見的活性成分結晶。

在本發明的組合物中，相對于該組合物總重量，呈溶解狀態骨化三醇的量有利地為0.0001～3wt％，優選為0.00005～1wt％，更優選為0.001～0.1wt％。

本發明的組合物更特別用于局部涂敷。

在本發明的組合物中活性成分，即骨化三醇和17-丙酸氯倍他索是呈溶解狀態的，以賦予本發明組合物的所述每一種活性成分對皮膚有良好的釋放/滲透性能，同時具有更有利的動力學性能。所謂“良好的釋放/滲透能力”意味著本發明組合物有良好的分布，因此它所含的活性成分能通過皮膚的角質層以及通過皮下層，比如表皮和真皮。

所謂“無水的組合物”在本發明的意義內，意味著實質上不含有水的組合物，即相對于組合物的總重量，其水含量小于或等于5wt％，優選小于或等于3wt％，特別是等于0。