[發明專利]具有CB1－拮抗活性的咪唑啉衍生物

無效

• 申請號: 200580003377.1
• 申請日: 2005-02-16
• 公開（公告）號: CN101076520A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發明（設計）人: J·H·M·蘭格;C·G·克魯斯;H·H·范斯圖溫比爾格
• 申請（專利權）人: 索爾瓦藥物有限公司
• 主分類號: C07D233/28
• 分類號: C07D233/28;A61K31/4164
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 郭建新

本發明涉及作為CB₁拮抗劑的1，2，4-三取代的咪唑啉衍生物，制備這些化合物的方法以及適用于合成所述咪唑啉衍生物的新型中間體。本發明還涉及本文公開的化合物在生產給出有益效果的藥物中的應用。有益效果公開于本文中或者是本領域技術人員從本說明書和本領域一般知識顯而易見的。本發明還涉及本發明的化合物在生產用于治療或預防疾病或病況的藥物中的應用。更具體地說，本發明涉及治療本文公開的或者本領域技術人員從本說明書和本領域一般知識顯而易見的疾病或病況的新用途。在本發明的實施方案中，本文公開的特定化合物被用來生產這樣的藥物，即，適用于治療涉及大麻素(cannabinoid)受體的障礙，或者可通過控制這些受體來治療的障礙。

從WO03/101954和WO03/101969已知多取代的咪唑啉衍生物。本文描述的化合物是轉錄因子NF-KB的有效抑制劑，使它們適用于治療某些類型的腫瘤。所述咪唑啉衍生物還具有作為抗炎劑和抗生素的有效活性，導致另一系列的指征，其中，它們可能具有治療意義，包括炎性和傳染性疾病。沒有闡明上述專利申請中描述的化合物對大麻素受體具有任何親合性，所以它們對涉及這些大麻素受體的障礙不可能有治療價值。

本發明的目的是鑒定這樣的咪唑啉衍生物，即，具有作為大麻素-CB₁受體調節劑的有效活性，同時基本保持使一些咪唑啉衍生物適用作治療劑的物理化學性質。

現已意外地發現了，大麻素-CB₁受體的有效的拮抗作用或逆興奮作用存在于式(I)的新型4，5-二氫-1H-咪唑衍生物及其互變異構體，立體異構體，前體藥物和鹽中

其中：

-R₁和R₂獨立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，這些基可被1，2或3個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基：支化或線形C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基，苯基，羥基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R₁和/或R₂表示萘基，

-X表示亞組(i)或(ii)之一，

其中：

-R₃表示氫原子或者支化或線形C_1-3烷基，

-R₄表示支化或線形C_1-8烷基或C_3-8-環烷基-C_1-2-烷基，支化或線形C_1-8烷氧基，C_3-8環烷基，C_5-10雙環烷基，C_6-10三環烷基，這些基可包含一個或多個選自組(O，N，S)的雜原子，而且這些基可被一個羥基，1-3個甲基，一個乙基或1-3個氟原子取代，或者R₄表示苯基，苯氧基，芐基，苯乙基或苯丙基，在它們的苯基環上任選被1-3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R₄表示吡啶基或噻吩基，或者R₄表示基NR₅R₆，其中，

R₅和R₆-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4-10個環原子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含一個或兩個選自組(O，N，S)的雜原子，而且該雜環基可被支化或線形C_1-3烷基，苯基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者

R₃和R₄-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4-10個環原子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含一個或兩個選自組(O，N，S)的雜原子，而且該雜環基可被支化或線形C_1-3烷基，苯基，氨基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，