[其他]小滴生成

在審

• 申請號: 101985000005964
• 申請日: 1985-08-06
• 公開（公告）號: CN1004257B
• 公開（公告）日: 1989-05-24
• 發明（設計）人: 馬丁·霍姆爾;安東尼·孫邁方;M·F·A·古斯
• 申請（專利權）人: 康諾特實驗室有限公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 魏金璽;劉元金

通過使用一種靜電小滴發生器制得直徑小于７００微米的完全球形，平滑和均勻的微膠囊，該微膠囊可以含有活細胞。從一尖源，如針中懸浮出一小滴，并將該小滴用高靜電壓充電。用相反極性電荷使收集容器或環裝置有電并吸引該小滴，當通過閾電壓時，小滴由原料運動到收集容器。電壓脈沖攝幅，脈沖頻率和寬度，以及小滴的擠壓速度是可調的，從而可以重復生成和收集預定尺寸的小滴。

本發明是關于小滴生成，特別是有關微膠囊中活細胞或個體細胞包封時的小滴生成。

在過去二十多年，為了提供既可對身體組織在生物學上是相容的又對免疫系統的組分不滲透的半透性微膠囊，已進行了各種試驗。在Franklin Lim的美國專利號4352883和4391909中所作的描述是這些試驗中有代表性的。

如上述文獻所述，將活組織或個體細胞懸浮在一種可逆凝膠材料，典型的是藻朊酸鈉水溶液中，使這一懸浮液的小滴滴入硬化溶液，典型的是氯化鈣。然后將這樣生成的暫時膠囊用聚賴氨酸和聚乙烯亞胺處理以形成一層半透性包膜。通過鈣離子的離子交換將核心材料重新液化。

在動物身體中，用這一現有技術方法制得的微膠囊的存活時間都小于三周，由此，在治療需要器官移植的疾病，如糖尿病和肝病時，嚴格限制了使用這一現有技術的包囊方法。

在歐洲專利申請號0127713和0127989中（這兩項申請均已于1984年12月12日出版），公開了對上述現有技術方法（該方法形成一半透性膜，該膜既是生物上相容，又能保護移植的組織和細胞不受免疫系統的破壞）的改進，在動物試驗中，這樣的改進使得囊島的一次腹膜內移植使糖尿狀態逆轉一年以上。

上述已出版專利申請的方法的成功是由于一層半透性的和耐久的膜，該膜具有一層生物學相容的負電荷材料的外表面。這些微膠囊的改進了的耐久性，即耐破裂性，是由于其幾乎完全的球面形狀和增加了囊膜厚度。

盡管上述出版的申請制得的微膠囊在治療需要器官移植的疾病方面顯示了重大的進展，但有一個缺點，它阻礙了更理想的使用該微膠囊，這一缺點是由于單個微膠囊的尺寸相對較大而造成的，它的直徑為700-1000微米。按照Lim的專利方法制得的微膠囊也具有大約1000-2000微米相對較大的直徑。具有這樣直徑的微膠囊不能直接注射入心血管系統，因為它們會閉塞血管。因此，微膠囊必須植入大的體腔內，如腹膜內腔。

在心血管以外的身體區域植入的位置導致增加微膠囊對改變血液狀態的反應時間，因為微膠囊不直接與血流接觸。此外，與微包囊的組織或細胞比較，微膠囊的相對大的尺寸（例如，對胰島約為200微米）結果對通過微膠囊中心的分子產生高的擴散阻力。

一種空氣噴射-注射泵擠出方法被用于上述出版的申請的方法和Lim的專利，從而從島在藻朊酸鈉的水溶液的懸浮液中制備含有包裹著島，或其它組織或細胞的凝膠小滴。在這一方法中，將藻朊酸鈉溶液擠壓通過位于一套管的內部的針，通過該管，空氣以控制的速率流動。當通過注射泵迫使液體小滴壓出針端時，小滴由于快速流動的空氣造成的剪切力完成。容積空氣流速愈高，剪切力愈強，小滴從針端脫開愈快，產生的小滴愈小。

然而，這一現有技術的方法中存在著固有的限制，該限制阻礙了制得尺寸小于約700微米的微膠囊。這些限制是，形成凝膠的液體的粘度必須大于一個最低粘度以形成完全球形膠囊，針的最小內部直徑必須大于300微米以便避免島對針的阻塞，容積空氣流速必須保持在2000毫升/分鐘以下以制得均勻直徑的膠囊。

現在，我們發現了一種生成完全球形，平滑和均勻小滴的改進了的方法和設備，這樣使得由此能制得完全球形的，平滑和均勻的微膠囊，該膠囊直徑小于700微米，較好的約為150-500微米。這樣的微膠囊構成了本發明的一個方面。

該新型微膠囊是由生物相容的材料制成并含有活組織或細胞作為核心材料。較好的核心材料為胰島，以便通過心血管注射生物相容的微包囊的胰島實現長期控制患糖尿癥的動物，包括患糖尿病的人類的血糖水平。