[發明專利]含有紅霉素鹽和M膽堿受體阻斷劑的注射用無菌粉末及制備方法

無效

• 申請號: 02132702.5
• 申請日: 2002-07-31
• 公開（公告）號: CN1394608A
• 公開（公告）日: 2003-02-05
• 發明（設計）人: 王鵬
• 申請（專利權）人: 沈陽華泰藥物研究所
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/14;A61K9/19;A61P31/04
• 代理公司: 沈陽杰克專利事務所
• 代理人: 甄玉荃

技術領域：本發明涉及一種含有紅霉素鹽和M膽堿受體阻斷劑的復方注射用無菌粉末。具體而言，使用含有所述的紅霉素鹽和M膽堿受體阻斷劑的藥物組合物用來減輕單獨使用紅霉素時引起的，諸如其注射引起的血栓性靜脈炎、胃腸不適、惡心、嘔吐等副作用，同時方便臨床使用，減少聯合用藥引起的藥品污染機會。

背景技術：紅霉素對需氧的革蘭氏陽性球菌和桿菌有強大抗菌作用，對淋球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌、出血敗血性巴斯德菌、梅毒螺旋體、百日咳桿菌、空腸彎曲菌及軍團菌、肺炎支原體、沙眼衣原體有抑制作用。紅霉素屬快速抑菌劑，但在高濃度下，對非常敏感的細菌也有抑菌作用。它能與敏感細菌的SOS核蛋白體亞基可逆性結合，通過抑制新合成的肽基tRNA分子從核蛋白體受體部位(A位)移至酰基結合部位(P位)，而抑制細菌蛋白質合成。

紅霉素是白喉(急慢性感染及帶菌狀態)，百日咳帶菌者作預防用，支原體肺炎、衣原體感染、妊娠期泌尿生殖道感染、嬰兒衣原體肺炎、新生兒衣原體眼炎及軍團病的首選藥，還可用作對青霉素過敏者鏈球菌、破傷風感染治療的替換藥，對拔牙或呼吸道手術后繼發細菌性心內膜炎的預防。由于耐藥性及胃腸不良反應，近年來其應用日趨減少。但因紅霉素價格便宜，起效快，療效好，仍應用較廣。乳糖酸紅霉素是紅霉素的靜脈注射劑型，將其靜脈注射時易發生或出現患者輸液部位的疼痛刺激或靜脈炎，同時惡心、嘔吐等胃腸道副反應發生率也較高，限制了本品在臨床上的使用。

藥物注射后導致的疼痛及靜脈炎與靜脈血管受刺激后微循環障礙有關，紅霉素導致的惡心、嘔吐副作用是由紅霉素在胃中遇酸形成的縮醚物導致胃部痙攣有關。山莨菪堿為M膽堿受體阻滯劑，具有較強的松弛平滑肌、解除小血管痙攣和改善循環作用，同時可解除內臟平滑肌痙攣引起的消化系統癥狀等，在臨床上已有注射用乳糖酸紅霉素與消旋山莨菪堿注射液聯合應用以消除紅霉素副反應的報道(河北中西醫結合雜志，1998，7(3)：44；中國臨床藥學雜志，2002，11(1)：42)。結果發現注射乳糖酸紅霉素與鹽酸山莨菪堿聯合應用后副作用發生率降低，患者耐受程度提高。在已公開的專利申請CN1273826A中也介紹了鹽酸山莨菪堿減輕克拉霉素副作用的方法，紅霉素與克拉霉素同屬大環內酯類抗生素，二者結構相似，因而，用鹽酸山莨菪堿減輕紅霉素的副作用是可行的。本發明的試驗證實了上述觀點，因而，鹽酸山莨菪堿確實具有減輕紅霉素副作用的功能。

目前在臨床上是臨時將注射乳糖酸紅霉素與鹽酸山莨菪堿聯合應用，使用前將注射用乳糖酸紅霉素與鹽酸山莨菪堿混合，但是這樣使用需要臨時配制，存在著許多不方便之處。首先，注射時各自用量的配比需要認真查看說明書，方可給病人注射。而且也增加了藥品受污染的機會。目前尚未有將紅霉素鹽和M膽堿受體阻斷劑制成的復方制劑在臨床使用的報道。

發明內容：本發明的目的是為解決紅霉素鹽單獨用藥時引起的胃腸道副反應以及血管刺激等副反應，以及紅霉素鹽與M膽堿受體阻斷劑聯合應用時的諸多不便，減少藥品受污染的機會，而研究開發出含有紅霉素鹽和M膽堿受體阻斷劑的注射用無菌粉末及制備方法，該制劑在靜脈滴注時能夠減輕紅霉素對血管的刺激作用和胃腸道副反應，減少藥品受污染的機會，方便臨床使用。該制劑是在不影響紅霉素抗菌活性的條件下，其能夠減輕紅霉素對患者血管刺激作用，減輕患者易發靜脈炎的副作用，以及降低其胃腸道副反應發生率，減少藥品受污染的機會，更有效地發揮其臨床上的作用。在藥劑學中，注射用無菌粉末簡稱粉針(藥劑學，畢殿洲主編，第四版，人民衛生出版社，1999)。根據生產工藝條件和藥物性質不同，將冷凍干燥法制得的粉末稱為注射用冷凍干燥制品，而用其它方法如滅菌溶劑結晶法、噴霧干燥法制得的稱為注射用無菌分裝產品。為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：含有紅霉素鹽和M膽堿受體阻斷劑的注射用無菌粉末，它由含有100份(以重量計)紅霉素的紅霉素鹽與含有0.1-5份(以重量計)M膽堿受體阻斷劑的M膽堿受體阻斷劑鹽的注射用無菌粉末。其所述的100份紅霉素的紅霉素鹽指的是在紅霉素鹽中含有100份紅霉素的量。0.1-5份M膽堿受體阻斷劑的鹽指的是M膽堿受體阻斷劑鹽中含有0.1-5份M膽堿受體阻斷劑量。基于所述的發明，它還包括除上述主藥紅霉素鹽與M膽堿受體阻斷劑之外的其它在藥物制備中常用的助劑、稀釋劑、載體等。