[發明專利]具有抗HIV－1活性的異喹啉新化合物

無效

• 申請號: 02128911.5
• 申請日: 2002-08-21
• 公開（公告）號: CN1398854A
• 公開（公告）日: 2003-02-26
• 發明（設計）人: 楊銘;林偉;于曉琳
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26;C07D217/04;A61K31/47;A61P31/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及3-位取代的異喹啉新化合物。該類新化合物對HIV-1基因組TAR?RNA具有結合作用，能夠抑制HIV-1?Tat蛋白與TAR?RNA的結合，從而干擾病毒的復制，產生抗病毒活性。抑制HIV-1復制體外實驗結果表明，在不顯示毒性的劑量下，該類化合物顯示了很好的抗病毒活性，這與體外轉錄的實驗結果相吻合。同時該類化合物具有抗腫瘤作用。

HIV-1?TAR?RNA是存在于HIV-1病毒mRNA上的一段基因組，當HIV-1Tat蛋白結合于TAR?RNA時，激活了病毒的轉錄，使轉錄物延長，病毒得以復制。目前抗HIV-1藥物主要針對病毒復制和轉錄兩個階段的關鍵酶：蛋白酶和逆轉錄酶。但這兩種酶由于病毒本身的變異和遺傳異質性而極易產生耐藥性。因此，研究者再次回到HIV-1病毒的基礎研究中，發現了TAR?RNA和Tat蛋白結合在病毒生命中的重要作用。由此HIV-TAR?RNA成為近年來研究的熱點。目前，國外正有一些研究機構從事TAR?RAN為靶的抗艾滋病藥物研究；國內除本組外尚無人對該靶進行藥物設計的研究。因此，如以TAR?RNA為研究靶，發現一種新的抗HIV-1的藥物，那么就可以達到醫治艾滋病患者的目的。

文獻中已經描述了大量的異喹啉化合物。具有鎮痛作用，抗病毒活性，抗腫瘤活性，調節免疫，中樞神經系統作用及抗菌，肌肉松弛作用。1-(4-甲基哌嗪基)-3-苯基異喹啉顯示了強抗腫瘤活性。二聚體萘基異喹啉類生物堿有良好的抗HIV-1、HIV-2的活性。

除了本發明化合物是新穎的以外，它們還被證明是有效地抗HIV-1作用的物質。因此它們可用于艾滋病治療。

本發明更確切地涉及(I)化合物。

其中：

R₁所代表的基團選自：

COR₃，其中R₃代表氫原子，直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、芳基、環烷基、雜環、單-(C₁-C₆)烷基氨基、單-(C₁-C₆)烷基胍基、二-(C₁-C₆)烷基胍基，各基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，

CONHR₃其中R₃是如上定義的，

R₀所代表的基團選自：

氫，

直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基，

COR₃，其中R₃是如上定義的。

R₂所代表的基團選自：

氫，

直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基，

COR₃其中R₃是如上定義的，

Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此獨立地所代表的基團選自氫、鹵素、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基。——其中各烷基部分可以是直鏈或支鏈的；——羥基、直鏈或支鏈的烷基羰基氧基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)酰基、芳氧基和芳基——(C₁-C₆)烷氧基；——其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的……。

所有化合物及其在藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽，

毫無疑問：

-“芳基”被理解為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫茚基，各自任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基，直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基、氨基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基氨基；--其中各烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的--，直鏈或支鏈(C₁-C₆)酰基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基羰基，直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基氨基羰基和氧代。