[發明專利]皮膚局部用咪喹莫特或其衍生物脂質體及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 02113647.5
• 申請日: 2002-04-23
• 公開（公告）號: CN1377648A
• 公開（公告）日: 2002-11-06
• 發明（設計）人: 陸彬;王歡;魏農農;譚豐蘋;楊紅
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61K9/127;A61P17/02;A61P17/12;A61P31/10;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司
• 代理人: 岳英

本發明涉及局部皮膚給藥系統，特別是皮膚局部給藥系統脂質體及其制備，并應用于治療皮膚癌、皮膚的病毒感染、皮膚真菌感染和疣等。

咪喹莫特(imiquimod)，化學名為1-異丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺，它是免疫調節劑，也是干擾素誘導劑(Interferon?Inducer)。最初由美國的Riker?Labs研制開發。后轉讓3M公司和日本第一制藥公司。1997年3M公司提出的新藥申請被美國FDA批準，10月在美國上市。上市商品名為Al-dara，是250mg單劑量包裝的5％咪喹莫特霜劑，用于治療病毒感染如I型和II型單純性皰疹感染和生殖器疣。該藥使用中最常見的副作用是發生紅斑，在高劑量時產生毒性，主要為類似于嘧啶類抗癌藥的癥狀及惡心嘔吐和淋巴細胞減少。在U.S.Pat?No?4,689,338報道了咪喹莫特作為抗病毒劑和干擾素誘導劑，并介紹了該化合物局部給藥的多種劑型。在EP.0?376?534?A1中主要介紹了咪喹莫特直接制成經皮膚給藥系統，包括乳膏劑、油膏劑、貼劑等。上述各種劑型的不足之處在于皮膚局部患處的貯存藥量少，透皮吸收量高導致全身吸收帶來的副作用。用途也僅為皮膚給藥治療病毒感染、皰疹感染。

本發明的目的正是為克服上述現有技術中的不足之處，而提供一種咪喹莫特或其衍生物脂質體皮膚局部給藥系統，包括制劑及其制備方法和擴大包括治療皮膚癌等用途的范圍，以增加皮膚局部藥量，減少透皮量和全身吸收帶來的副作用。

本發明是一種皮膚局部用咪喹莫特或其衍生物脂質體，其組成的特別之處是在1000mg中含1.咪喹莫特或其衍生物0.1mg-400mg，2.脂相含有：(1)磷脂類或其衍生物或它們的混合物1mg-400mg，(2)膽固醇或其衍生物或它們的混合物0mg-100mg，3.能溶解咪喹莫特或其衍生物、磷脂類或其衍生物或它們的混合物、膽固醇或其衍生物或它們的混合物的任一種能與堿發生中和反應且生成鹽的酸液10mg-500mg，4.任一種能與酸發生中和反應且生成鹽的堿性溶液10mg-500mg，5.支架劑：1mg-20mg。

本發明的制備方法是將配方中的咪喹莫特或其衍生物和磷脂、膽固醇或其衍生物或它們的混合物溶于酸中，在攪拌狀態下，加入堿性溶液中和酸，調pH為4-12，形成乳狀液，除去生成的鹽，制得咪喹莫特或其衍生物脂質體，加入支架劑，冷凍干燥制得咪喹莫特或其衍生物脂質體的凍干品。

本發明可以制備的制劑是：含有咪喹莫特或其衍生物脂質體的各種外用液、乳膏劑、霜劑、凝膠劑、貼劑或涂膜劑等各種皮膚局部制劑。上述制劑可以用于治療皮膚癌、皮膚的病毒感染、皮膚真菌感染和疣等。

本發明與現有技術相比具有如下優點：制得的咪喹莫特或其衍生物脂質體能增加皮膚局部藥量，減少透皮量和全身吸收帶來的副作用。除可以用來治療皮膚的病毒感染，如I型和II型單純性皰疹感染；疣如生殖器疣等；濕疹、皮膚真菌感染，多發性硬化癥等外，主要可治療皮膚癌，如黑色素瘤、基底細胞癌和其他皮膚腫瘤疾病。由于它是干擾素誘導劑，還可以治療許多其他疾病。

藥效學實驗研究：惡性黑色素瘤(maliganant?melanoma)是一種惡性大、發展快、轉移廣和預后差的腫瘤。晚期病例可有區域淋巴結和內臟轉移。惡性黑色素瘤好發于皮膚，鏡下表現：瘤細胞常始于真皮、表皮交界處，同時向表皮層播散和向真皮層浸潤。將B₁₆-F黑色素瘤細胞皮下接種于昆明小鼠(20±2g，雌雄各半，四川抗菌素工業研究所提供)，并隨機分為對照組、乳膏組、脂質體組，一周后皮膚局部涂抹咪喹莫特或其衍生物脂質體和乳膏，以死亡率/死亡時間為評價指標，初步結果如下：29天死亡率：對照組為74％；乳膏組為70％；脂質體組為38％。由此可見咪喹莫特或其衍生物脂質體治療黑色素瘤的的藥效極明顯地優于咪喹莫特乳膏(P＜0.001)。

體外實驗研究結果表明：1.見說明書附圖1，咪喹莫特乳膏體外透皮累積釋放百分率高于咪喹莫特或其衍生物脂質體。2.見說明書附圖2，經t檢驗表明：咪喹莫特乳膏組與咪喹莫特脂質體組比較，其30小時后咪喹莫特在皮層中百分含量差異有統計學意義(P＜0.001)，脂質體能大大增加皮層咪喹莫特的量。

以下是本發明說明書附圖的圖面說明：

圖1是本發明體外透皮累積釋放百分率。

圖2是本發明在皮層中的百分含量。