[發(fā)明專利]抗HIV藥物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 02105155.0
• 申請日: 2002-02-20
• 公開（公告）號: CN1371747A
• 公開（公告）日: 2002-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 和田學(xué);和田直子
• 申請（專利權(quán)）人: 日本化學(xué)研究株式會社
• 主分類號: A61K38/49
• 分類號: A61K38/49;C12Q1/02;A61P31/18
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 徐迅

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗HIV的藥物，特別是抑制HIV感染個體中該病毒復(fù)制的藥物。

發(fā)明背景

導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥的病毒HIV，是一種屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬(Lentivirus)的RNA病毒。HIV按以下方式進(jìn)行感染和復(fù)制。首先，HIV顆粒的包膜蛋白gp120(糖蛋白120)結(jié)合于靶細(xì)胞表面上的CD4。隨后結(jié)合的Gp120和CD4結(jié)合于作為協(xié)同受體的趨化因子受體(主要是巨噬細(xì)胞上的CCR5或T細(xì)胞上的CXCR4)，形成由gp120、CD4和趨化因子構(gòu)成的復(fù)合物。緊接著另一包膜蛋白gp41結(jié)合于靶細(xì)胞的細(xì)胞膜。這導(dǎo)致包膜與細(xì)胞膜融合，從而病毒的核心進(jìn)入細(xì)胞。一旦進(jìn)入細(xì)胞，HIV就脫被膜，并通過病毒帶入的逆轉(zhuǎn)錄酶用模板RNA基因組合成雙鏈原病毒DNA。然后在整合酶(也是病毒的酶)的協(xié)助下，原病毒DNA整合入宿主細(xì)胞染色體DNA中。用原病毒5’端的LTR(長末端重復(fù)序列)作啟動子，摻入的原病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒mRNA。在此過程中產(chǎn)生一些不同長度的mRNA，可將它們分成兩組，即合成病毒蛋白質(zhì)的mRNA與作為病毒基因組RNA的mRNA。病毒蛋白質(zhì)包括如形成病毒顆粒的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和加速病毒復(fù)制的蛋白質(zhì)。例如，病毒蛋白質(zhì)Tat結(jié)合于摻入宿主基因組的原病毒5’LTR區(qū)域，從而將病毒RNA的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物增加幾百倍。另一方面，形成病毒顆粒的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)與細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞膜附近的病毒基因組RNA聯(lián)合裝配成病毒顆粒。隨后通過出芽將如此裝配的病毒顆粒釋放出細(xì)胞。裝配和出芽的機(jī)制至今未知。在釋放出的顆粒中，蛋白酶被活化，并進(jìn)行加工，從而產(chǎn)生成熟的傳染性病毒顆粒。通過重復(fù)由CD4結(jié)合于靶細(xì)胞、整合入宿主染色體DNA、復(fù)制、出芽和成熟組成的完整過程，HIV迅速再生。隨著HIV的再生，宿主CD4-陽性細(xì)胞發(fā)生破壞。為了對付這種狀況，宿主誘導(dǎo)了新鮮CD4-陽性細(xì)胞的迅速增殖來彌補(bǔ)這種損失。這種動力學(xué)平穩(wěn)將在感染后持續(xù)幾年，但或早或遲CD4-陽性細(xì)胞的補(bǔ)充將趕不上其損失，而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的整體瓦解，出現(xiàn)AIDS的各種癥狀。

在HIV感染個體中，為了去除HIV發(fā)生著各種免疫反應(yīng)。其中有例如中和病毒抗原的抗體的產(chǎn)生和由細(xì)胞毒T細(xì)胞消滅被感染的細(xì)胞。現(xiàn)已知道CD8-陽性細(xì)胞產(chǎn)生的一些體液因子在維持HIV感染個體處于無癥狀狀態(tài)中起著重要作用[Levy，J.A.，等人，Immunol.Today，17：217-224(1996)，F(xiàn)auci，A.S.，Nature，384：529-534(1996)]。在這些因子中迄今已鑒定了趨化因子(RANTES、MIP-α、1β、SDF-1)和IL-16。但它們都不能提供足夠的基礎(chǔ)來完全解釋CD8-陽性細(xì)胞產(chǎn)生的抗HIV活性，這提示還有一些未鑒定的HIV-抑制因子參與。

趨化因子起著抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞)的作用。另一方面，也有報道表明趨化因子加速巨噬細(xì)胞中HIV的復(fù)制。已知IL-16能抑制HIV的轉(zhuǎn)錄過程，但認(rèn)為顯示出這種作用需要極高的濃度。雖然已進(jìn)行努力來開發(fā)這些化合物作為AIDS治療藥物，但它們沒有一種達(dá)到實(shí)際應(yīng)用階段。另一方面預(yù)計存在一些尚未確定的抗-HIV因子可抑制HIV的轉(zhuǎn)錄過程。然而，只要這些因子還未確定，它們的作用機(jī)制就仍然是需要探索的。

以下總結(jié)用迄今已報道的具有HIV抑制活性的生物起源的因子所測定的對HIV復(fù)制的抑制率。

(1)RANTES(MW＝7,851)：用PM1細(xì)胞和HIV-1VBaL毒株系統(tǒng)；在0.78ng/ml(＝0.1nM)時5％，1.56ng/ml(＝0.2nM)時50％；和在3.12ng/ml(＝0.4nM)時90％(Cocchi，F(xiàn).等人，Science?270：1811-1815(1995)]

(2)MIP-1α(MW＝7,717)：在采用上述RANTEA相同的系統(tǒng)中；3.12nm/ml時0％；6.25ng/ml(＝0.8nM)時5％；和12.5ng/ml(＝1.6nM)時50％[Cocchi，F(xiàn).等人，同上]。

(3)MIP-1β(MW＝7,819)：在采用上述RANTES相同的系統(tǒng)中；0.78ng/ml時0％；1.56ng/ml(＝0.2nM)時5％；3.12ng/ml(＝0.4nM)時15％；和6.25ng/ml(＝0.8nM)時60％[Cocchi，F(xiàn).等人，同上]