[發明專利]含有回腸膽汁轉運抑制劑化合物和HMGCo－A還原酶抑制劑的口服制劑

無效

• 申請號: 01804901.X
• 申請日: 2001-10-12
• 公開（公告）號: CN1400902A
• 公開（公告）日: 2003-03-05
• 發明（設計）人: I·斯塔克;B·阿布拉哈姆松;A·－L·翁格爾;A·－M·林德奎斯特
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;A61P3/06;A61K31/40
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 徐雁漪

本發明涉及一種含有對回腸膽酸轉運體系(IBAT抑制劑)有抑制作用的物質與HMG?Co-A還原酶抑制劑的制劑，其中所述制劑被設計為可將IBAT抑制劑傳遞至回腸和將所述HMG?Co-A還原酶抑制劑非特異性傳遞至胃腸(GI)道。本發明也涉及劑型的制備方法和在治療血膽固醇過多中的用途。本發明的另一方面是IBAT抑制劑與膽酸結合劑和HMG?Co-A還原酶抑制劑聯合給藥的用途，即通過同時、分別或順序給予這三種物質，以及這些物質在制備這樣一種藥物劑型中的用途。

眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高有關的高脂血癥是冠心病和特別是動脈硬化癥的主要危險因素。發現干擾膽酸在腸道腔內的循環可降低膽固醇的水平。早先制定的降低膽固醇濃度的治療方法例如包括用HMG?Co-A還原酶抑制劑治療，優選statin類如辛伐他汀和氟伐他汀，或用一種膽酸結合劑(如樹脂)治療。例如經常使用的膽酸結合劑為考來烯胺和考來替泊。

最近提議的一個治療方法包括用對回腸膽酸轉運體系(IBAT抑制劑)有抑制作用的物質治療。來自胃腸道的膽酸的再吸收是一個正常的生理過程，再吸收主要通過一個稱為回腸膽酸轉運的活性轉運機制發生在在回腸中。IBAT抑制劑可以用于治療高膽固醇血癥。例如見“Interaction?of?bile?acids?and?cholesterol?with?nonsystemic?agents?havinghypocholesterolemic?properties(膽酸和膽固醇與具有降低血膽固醇特性的非系統性藥無的相互作用)”，Biochemica?et?Biophysica?Acta，1210(1994)255-287.因此，具有這種抑制IBAT活性的適宜化合物也可以用于治療高脂血癥。

最近描述了具有這種IBAT活性的幾種化學化合物，例如見描述于國際專利申請，公布號WO93/16055和WO96/16051的降血脂的苯并硫氮雜(benzothiazepine)化合物；描述于國際專利中請，公布號WO94/18183的稠合1，4-硫氮雜(thiazepine)；描述于國際專利申請，公布號WO94/18184的不同雜環化合物；和描述于國際專利申請，公布號WO96/05188的1，4-苯并硫氮雜-1，1-二氧化物，通過引用全部結合到本文中。

另外，例如對于本發明特別適宜的化合物為例如描述于國際專利申請，公布號WO96/08484的具有IBAT活性的苯并硫氮雜；描述于國際專利申請，公布號WO97/33882，WO98/07449和WO98/03818，和描述于歐洲專利申請，公布號EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595和EP-A-0624596的膽酸吸收抑制劑，通過引用全部結合到本文中。其它的重要化合物可以在國際專利申請，公布號WO99/32478、WO99/64409和WO00/01687中發現，所有這些文獻通過引用結合到本文中。

已有提議，這些類型的化合物可以通過任何可利用的常規方式用于與藥物聯合給藥。例如，所述劑型可以為一天給藥一次或分為一天給藥數次的日劑量，或者替代性地使用緩釋劑型。適宜的劑型計劃為口服給藥。

然而，作為IBAT抑制劑化合物，不是所有的苯并硫氮雜都是有效的。因此，地爾硫，即1，5-苯并硫氮雜，是一個具有冠狀血管舒張活性的鈣阻滯劑(見The?Merck?Index，Merck&Co，Inc.，第12版.，1996，541頁)。至于抑制IBAT，地爾硫沒有活性。

通常，當給予常規口服劑型時，藥用物質在小腸的上段吸收，因此僅有少量的藥物能夠到達回腸。不考慮所述藥物劑型的構成，理想的制劑應該使活性化合物如IBAT抑制劑釋放進入體內的化合物的作用位點，例如回腸。為了描述IBAT抑制劑化合物，在以上先有技術文獻中概括地討論了適宜的藥物劑型。可是，沒有文獻描述過一種使活性物質直接釋放到作用位點或接近作用位點的具體方法。

可以用不同的方式建立活性藥物和作用位點之間的接觸。本申請描述了一種新的藥物劑型，它在到達作用位點前在體內降低或最大限度地減少IBAT抑制劑的腔內內容物的吸收、代謝和稀釋。