[發明專利]增強紫杉烷及其衍生物療效的方法

無效

• 申請號: 01804826.9
• 申請日: 2001-02-01
• 公開（公告）號: CN1398185A
• 公開（公告）日: 2003-02-19
• 發明（設計）人: M·芒舍沃爾;M·J·R·因吉斯;M·羅徹逖
• 申請（專利權）人: 法瑪西雅意大利公司
• 主分類號: A61K31/66
• 分類號: A61K31/66;A61K31/335;A61P35/00;//
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

本發明涉及增強紫杉烷類療效的方法，更具體地說，本發明涉及通過改善紫杉烷類本身藥代動力學和藥效學特征增強紫杉烷類療效的方法。

紫杉醇(紫杉酚)是紫杉烷類物質之一，已經公知其為抗腫瘤劑。紫杉醇是一種從紫杉樹中得到的天然產物，紫杉樹對于許多類型腫瘤具有顯著的臨床治療活性，其能夠治療的腫瘤例子為：乳腺癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌和鉑難治療性卵巢癌(Rowinsky，1997)。當給藥于患者時，該藥物容易代謝成若干羥基化產物。目前發現的所有代謝物的細胞毒性比紫杉醇本身要弱(Harris，1994；Kumar，1995)。目前已經對其它紫杉烷類物質[例如taxotere(多西他賽)]觀察到基本上類似的代謝途徑，得到的代謝物保留了細胞毒性，但程度要弱。

以前的體外研究表明：紫杉烷類廣泛地經肝途徑通過細胞色素P450酶作用代謝。在該家族中，(CYP)2C8和(CYP)3A4是主要的酶，其顯示參與了紫杉烷代謝(Cresteil，1994；Rahman，1994)。關于紫杉醇，具體地說，代謝物6α-羥基紫杉醇的形成是通過(CYP)2C8催化的，而另一種代謝物對羥苯基-C3′-紫杉醇是通過(CYP)3A4形成的。已經觀察到：6α-羥基紫杉醇或者對-羥苯基-C3’-紫杉醇是前主要代謝物(pre-dominant?metabolites)(Desai，1998)。對羥苯基-C3′-紫杉醇然后通過CYP2C8羥基化或者6α-羥基紫杉醇經CYP3A4羥基化形成二羥基紫杉醇。這兩種酶的作用總結于圖1中。

由于紫杉烷類物質通過細胞色素P450的肝消除途徑的重要性，因此在該代謝中存在誘導或抑制細胞色素P450同工酶將增加或降低這些藥物的清除率。這樣，由于迅速的肝代謝機理，紫杉烷類有害的藥代動力學將導致藥物的給藥頻率或者給藥劑量需要增加。因此，抑制細胞色素P450介導的代謝機理將改善這些藥物的藥代動力學(即減少清除率)。

現有技術中已經記載了若干藥物可以作為細胞色素P450(同工)酶的抑制劑，并且還證明了與這些藥物共同處理能夠改變那些消除依賴于細胞色素P450的藥物的藥代動力學。可以參加例如：以AbbottLaboratories為名義的WO97/01349中所記載的“Ritonavir作為細胞色素P450抑制劑的應用”。

在這方面，為了治療目的，任何介導紫杉烷代謝的細胞色素P450抑制劑應該是(CYP)2C8和(CYP)3A4兩者的抑制劑。然而，迄今為止尚沒有報道這樣的臨床用抑制劑。

我們令人意外地發現：聯合給藥磷酸雌莫司汀(Estracyt)能夠特別有效地增強紫杉烷類的療效(注：磷酸雌莫司汀是一種雌二醇-17-[β]-磷酸酯衍生物，廣泛地用于治療晚期前列腺癌患者)。因此，所述有益的療效能夠使需要的患者降低服藥頻率或減少服藥劑量。

磷酸雌莫司汀是一種前藥，其轉變成兩種主要活性代謝物：磷酸雌莫司汀首先被水解成雌莫司汀，然后雌莫司汀經氧化代謝成氧化雌莫司汀(estromustine)。與其前藥本身一樣，我們發現：主要代謝物雌莫司汀和氧化雌莫司汀同樣能夠高效地抑制參與紫杉烷類代謝和消除的(CYP)2C8和(CYP)3A4同工酶。

因此，本發明的首要目的是磷酸雌莫司汀或其代謝物的應用，用于制備用于增強紫杉烷類療效的藥物。具體地說，所述治療效果是通過對(CYP)2C8和(CYP)3A4酶的抑制實現的。

如上所述，對(CYP)2C8和(CYP)3A4酶的抑制活性使聯合給藥的紫杉烷類藥物的藥代動力學和藥效學特征得到改進，而在磷酸雌莫司汀本身及其代謝物雌莫司汀和氧化雌莫司汀中均觀察到上述抑制活性。因此，這些代謝物在增強紫杉烷類療效中的用途也在本發明的范圍之內。

本發明的磷酸雌莫司汀或其代謝物可以單次給藥也可以按照一系列方式連續給藥，給藥方案將取決于若干因素，例如選擇的治療方案，包括應用紫杉烷的治療。優選高劑量給藥磷酸雌莫司汀或其代謝物。