[發明專利]奎替阿平及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 01804099.3
• 申請日: 2001-01-24
• 公開（公告）號: CN1396916A
• 公開（公告）日: 2003-02-12
• 發明（設計）人: D·博茨辛格;G·科萬因拉克斯;G·斯米格;G·拉科茨;P·托普;G·克拉茨奈;G·維爾克基尼多納斯;K·納吉
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16;C07D295/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

發明領域

本發明涉及制備下式所示的11-[1-[4-/2-(2-羥乙氧基)乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜的新方法：其國際非專利名稱為奎替阿平(quetiapine)。該化合物具有抗多巴胺和/或血清素受體拮抗劑活性，在臨床上用作抗精神病藥或神經安定劑。

另外，本發明還涉及在本發明新方法中所用的新中間體。

發明背景

已知按照EP240228所記載的方法，式I化合物通過下式的偕鹵代亞胺與1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪反應制備得到。將形成的油狀粗產物經硅膠柱色譜純化得到約0.5摩爾、產率為77.7％的產物。

用作起始原料的式XI偕鹵代亞胺是通過將下式的尿烷衍生物：進行環化反應，然后將形成的二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜11(10H)-酮按照EP282236記載的數據用三氯氧化磷進行鹵化反應制備得到的。其中環化反應的產率為87％，鹵化反應的產率為92.6％。因此，在上述已知方法中，按照式IV的尿烷衍生物計算得到的總產率為62.6％。

該已知方法在工業規模上生產被認為是困難的，并且非常不經濟，其原因分別是：只有經過柱色譜純化才能得到可接受純度的晶體產品；并且式XI的偕鹵代亞胺不太穩定，容易在濕空氣中水解。當大量處理時，這種副反應降低了產率，并且水解產品污染了最終產物。另一個缺陷在于：1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪的制備需要若干反應步驟，從而使該已知方法更加不經濟。

根據EP282236中記載的另一種方法，將下式的哌嗪衍生物：與2-鹵代乙氧基乙醇反應，得到式I產品的產率為78％。通過式XI偕鹵代亞胺與哌嗪反應制備得到式XII哌嗪衍生物的產率為88％，因此，從式IV尿烷衍生物計算得出這種合成方法的總產率僅僅為55.3％。

本發明的目的是提供制備奎替阿平的一種經濟方法。

發明概述

業已發現可以通過下列方法制備式I所示的11-[4-/2-(2-羥乙氧基)乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮雜或其可藥用酸加成鹽達到上述發明目的：

a₁)將下式的鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物其中Hal為鹵原子，與乙二醇反應；或a₂)在脫水劑的存在下，環化下式的鹵代乙基哌嗪衍生物其中Hal為鹵原子，然后將得到的式VIII鹵代乙基-哌嗪基硫氮雜衍生物(其中Hal如上定義)與乙二醇反應；或a₃)將下式的羥乙基哌嗪衍生物與鹵化試劑反應，然后在脫水劑的存在下環化得到的式VII鹵代乙基哌嗪衍生物，其中Hal為鹵原子，再將得到的式VIII鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物(其中Hal如上定義)與乙二醇反應；或a₄)同時用鹵化試劑和脫水劑與式VI羥乙基哌嗪衍生物反應，將得到的式VIII鹵代乙基-哌嗪基硫氮雜衍生物(其中Hal為鹵原子)與乙二醇反應；或a₅)將式IV的尿烷衍生物與下式的1-(2-羥乙基)哌嗪反應：然后同時用鹵化試劑和脫水劑與形成的式VI羥乙基哌嗪衍生物反應，把得到的式VIII鹵代乙基哌嗪基硫氮雜衍生物(其中Hal為鹵原子)與乙二醇反應；和，如果需要，用可藥用的無機酸或有機酸將得到的產物轉變成酸加成鹽。另外，本發明包括下式的新哌嗪衍生物其中，或者R₁為氫原子，R₂與R₃形成氧原子，而R₄為氫原子；或者R₁與R₂形成與其相鄰氮原子和碳原子之間的化學鍵，R₃與R₄形成相鄰碳原子之間的化學鍵，而X表示羥基或鹵原子，及其與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽。

這些新的哌嗪衍生物是本發明新方法的中間體。

優選實施方案描述

在本發明的方法a₁)中，應用Williamson’s合成的通常反應方式。首先，用金屬鈉或任何其它合適的無機堿將乙二醇轉變成其醇化物。通常來說，鈉和乙二醇均需過量；按照1摩爾式VIII鹵代乙基-哌嗪基硫氮雜衍生物計算，合適地為1.5-1.7摩爾鈉和20-30摩爾、優選25-27摩爾乙二醇。反應溫度通常為50-150℃、優選約100℃。通常來說，反應進行5-15小時，通常為9小時。