[發明專利]具有抗血管生成活性且沒有抗凝作用的部分脫硫酸化糖胺聚糖的衍生物

無效

• 申請號: 01804094.2
• 申請日: 2001-01-24
• 公開（公告）號: CN1396930A
• 公開（公告）日: 2003-02-12
• 發明（設計）人: B·卡蘇;G·托利;A·M·納吉;G·簡尼尼;C·皮薩諾;S·潘克
• 申請（專利權）人: 希格馬托制藥工業公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K31/726;A61K31/727;A61K31/715
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明在此涉及部分脫硫酸化(desulphated)的糖胺聚糖衍生物，特別是肝素類，其制備方法，其作為制備具有抗血管生成活性藥物的活性成分的應用，特別是治療腫瘤，如轉移型腫瘤，以及含有它們的藥物組合物。

現有技術

1975年Henry?Brem和Judah?Folkman在軟骨中發現了第一種具有抗血管生成活性的分子。從那時起業已發現了300多種新的能夠抑制血管生成的分子。

在八十年代早期，隨著干擾素(α/β)作為一種腫瘤血管生成抑制劑的發現，臨床實驗開始以這條治療途徑為基礎。

當1998年3月3日紐約時報公開了波士頓Harvard?Medical?School和Children；s?Hospital的J.Folkman實驗室發現了兩種分子制管張素和內抑制素(endostatin)的新聞時，媒體引起了相當大的轟動，這兩種分子在抗癌中產生了令人鼓舞的結果。這兩種分子在抑制血管生成的高水平的功效總體上推進了新化合物的研究。目前，存在約30種具有抗癌活性的分子，它們通過抗血管生成機理起作用，其業已進入到臨床試驗階段(I-III期)并且幾乎有相同數量的公司和機構參與其中。

僅僅在美國，據估計約9百萬患者可以受益于抗血管生成療法。現在，至少4,000名患者加入到采用這種療法的臨床試驗中，沒有任何特別不期望的作用的主訴。

在血管生成的一般性概念中我們應該區分血管發生、也就是說胚胎發育過程中血管的形成和血管生成，血管生成在嚴格意義下是指在產后生活中由預存在的血管開始的新血管(毛細管)的形成。血管生成對于實體瘤生長的重要性已有報導。在過去的三十年內據報導腫瘤生長以及轉移瘤的形成，確實取決于能夠使腫瘤塊血管化的新血管的發育。

血管生成的抑制作用在腫瘤內壞死塊的形成或腫瘤細胞內細胞凋亡的誘發中成為基礎。

正常組織和腫瘤組織中的新血管形成存在本質區別。在前者中，血管內皮為靜止組織，其組成細胞具有非常低的有絲分裂指數(測定的更新時間以百天計)，并且血管網有規律的相對均勻，并且適于適當氧合所有的組織，沒有任何動靜脈連接。在腫瘤組織內，一方面，對內皮細胞增殖的刺激作用導致后者有絲分裂指數升高(平均更新時間5天)，新血管形成在閉合區域內明顯無規則，有時具有封閉末端，在一些點具有動靜脈接觸，并且最后基底膜存在裂隙，其在某些點導致組織缺氧。這些差異為鑒定選擇性阻擋腫瘤新血管形成的藥物提供了機會。

在腫瘤中，新血管形成不總是與腫瘤發展中的精確階段一致；事實上，存在血管生成在腫瘤惡化之前業已開始的情況(例如，子宮頸的癌)，其他是其中兩個階段相吻合(例如，膀胱癌和乳腺癌)，而其他是其中血管生成在腫瘤后開始的情況(例如，黑素瘤和卵巢癌；參見，例如″Manual?of?Medical?Oncology″，第4版(1991)G.Bonadonna等.)。

抗血管生成療法比傳統標準化療具有多種優越性(CancerResearch?1998，58，1408-16)：

a)特異性：其目標是一種過程，即腫瘤新血管形成；

b)生物利用度：其目標是內皮細胞，其可以容易地達到同時沒有傳統化療直接作用于腫瘤細胞所存在的問題；

c)化學抗性：這可能是這種療法的最重要的優越性；事實上，由于內皮細胞不同于腫瘤細胞，其在遺傳上是穩定的，所以不太可能出血耐藥現象；

d)轉移性蔓延：新血管形成的阻斷限制腫瘤細胞經血流傳播到機體的其他部分；

e)細胞凋亡：對腫瘤內血管網絡的阻擋可以減少氧和營養物供應到腫瘤細胞；細胞凋亡是這些情況中可取的；

f)減輕全身性毒性：毒性作用如脊髓抑制、胃腸作用和暫時性脫發，它們幾乎始終存在于傳統化療中，但在抗血管生成療法中觀察不到。

已知多種分子要素參與腫瘤血管生成(Oncology?1997，54，177-84)。前-和抗-血管生成內源性因素涉及新血管形成中的生物調控機制。

在血管生成刺激物中我們應提及：成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、血管生成素、轉化生長因子-α、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血小板衍生內皮細胞生長因子、轉化生長因子-β、體外抑制劑但為體內刺激物、胎盤生長因子、白介素-8、肝細胞生長因子、血小板衍生生長因子、粒細胞集落刺激因子、增殖蛋白、前列腺素(PGE₁、PGE₂)、GM1-GT1b、P物質、bradykinins和一氧化氮。