[發明專利]具有抗血管生成活性且沒有抗凝作用的部分脫硫酸化糖胺聚糖的衍生物

無效

• 申請號: 01804094.2
• 申請日: 2001-01-24
• 公開（公告）號: CN1396930A
• 公開（公告）日: 2003-02-12
• 發明（設計）人: B·卡蘇;G·托利;A·M·納吉;G·簡尼尼;C·皮薩諾;S·潘克
• 申請（專利權）人: 希格馬托制藥工業公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K31/726;A61K31/727;A61K31/715
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

1.糖胺聚糖衍生物，特別是脫硫酸化肝素，具有不超過總糖醛酸60％的脫硫酸化程度。

2.權利要求1的衍生物，其是肝素樣糖胺聚糖。

3.權利要求1的衍生物，其是修飾的肝素，含有不同程度N-脫硫酸化和任選地后續全部或部分N-乙酰化的葡糖胺殘基。

4.權利要求1的衍生物，其具有下式(I)：其中U環可以具有下面的含義：X和X’可以相同或不同，是醛基或-CH₂-D基，其中D是羥基或氨基酸、肽或者碳水化合物或寡糖的殘基。R和R₁，可以相同或不同，是SO3或乙酰殘基；n和m，可以相同或不同，可以是1-40；n+m之和是6-40；m∶n的比例是在10∶2-1∶1內。符號表示用m和n標記的單元是沿多糖鏈統計分布而不一定是逐一分布的。

5.權利要求4的衍生物，其是部分2-O-脫硫酸化肝素，其分子量(MW)為11200，多分散性指數D為1.3，脫硫酸化程度為1.99(表示為SO₃^-∶COO^-摩爾比)，被修飾的糖醛酸占總糖醛酸的百分比是約50％。

6.權利要求4的衍生物，其是部分2-O-脫硫酸化肝素，其分子量(MW)為12900D，多分散性指數D為1.5，脫硫酸化程度為2.05(表示為SO₃^-∶COO^-摩爾比)，修飾的糖醛酸占總糖醛酸的百分比為：5％環氧基團，29％氧化的和還原的糖醛殘基。

7.權利要求4的衍生物，其是部分2-O-脫硫酸化的肝素，其分子量(MW)為11000D，多分散性指數D為1.5，脫硫酸化程度為1.93(表示為SO₃^-∶COO^-摩爾比)，修飾的糖醛酸占總糖醛酸的百分比為：5％環氧基團，29％氧化的和還原的糖醛殘基。

8.權利要求4的衍生物，其是部分2-O-脫硫酸化的肝素，其分子量(MW)為9200D，多分散性指數D是1.5，修飾的糖醛酸占總糖醛酸的百分比為：11％環氧基團，27.5％氧化的和還原的糖醛殘基。

9.制備權利要求1-8的衍生物的方法，包括下列步驟：

a)堿性處理在室溫-約100℃、優選50-70℃、更優選在約65℃下進行，其導致艾杜糖醛酸的2位中硫酸根受控百分比的消除并導致環氧基團的形成；并且，如果需要

b)在約pH7下，在約50℃-約100℃的溫度范圍內，優選在70℃下打開該環氧化物環，生成半乳糖醛酸的殘基；或，兩者擇一地

c)在約0℃-約30℃的溫度范圍內，優選在25℃下打開該環氧化物環，生成艾杜糖醛酸的殘基；并且，如果需要

d)用高碘酸鈉氧化二醇，使糖苷環打開且每個被修飾的殘基中形成兩個醛基；

e)所述的醛基還原為一級醇，并且如果需要，D基團轉化為非羥基的基團，如權利要求4中不同含義所設想的，

f)任選地酸水解得到相應規則序列的低聚物，或者

g)用選自下列的酶部分酶促水解：裂合酶、肝素酶、乙酰肝素酶，或當量的步驟e)制得的產物，生成寡糖，優選四聚-或八聚-糖，具有由不飽和艾杜糖醛酸組成的非還原末端殘基，由N-磺基葡糖胺組成的還原殘基和含有至少一個打開的艾杜糖醛酸的殘基；或者，兩者擇一地

h)步驟a)所得的化合物，或步驟b)所得的產物通過部分酶水解處理；和并且，如果需要

i)步驟a)、b)和e)之一得到的產物經過部分6-O-脫硫酸化；或者，兩者擇一地

j)部分或完全6-脫硫酸化的起始肝素經過步驟a)、b)和e)。

10.按照權利要求9所述的方法得到的部分2-O-脫硫酸化肝素，其中步驟a)是在60℃下進行45分鐘并且b)是在70℃、pH7下進行，并且分子量(MW)為11200，多分散性指數D為1.3，脫硫酸化程度為1.99(表示為SO₃^-∶COO^-摩爾比)，修飾的糖醛酸占總糖醛酸的百分比是約50％。