[發明專利]FULVESTRANT制劑

無效

• 申請號: 01803546.9
• 申請日: 2001-01-08
• 公開（公告）號: CN1394141A
• 公開（公告）日: 2003-01-29
• 發明（設計）人: J·R·埃文斯;R·U·格倫迪
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61P35/00;A61K47/14;A61K47/44
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發明涉及含有化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、適合注射給藥的新型緩釋藥用制劑，更詳細地說，涉及含有溶解在蓖麻油酸酯賦形劑(還含有至少一種醇和混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的非水性酯溶劑)中的化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、適合于注射給藥的制劑。

阻斷雌激素作用對治療許多良性和惡性的乳腺疾病和生殖道疾病十分重要。絕經前的婦女，通過施行使卵巢機能喪失的外科手術、放射治療或內科藥物措施而達到上述目的，而絕經后婦女則使用芳香酶抑制劑。

阻斷雌激素作用的替代療法是用抗雌激素藥物拮抗雌激素作用。這些藥物與存在于雌激素反應組織細胞核中的雌激素受體(ER)結合和競爭。常規非甾族抗雌激素藥物(如他莫昔芬)有效競爭ER結合，但是其療效常常受限于它們所呈現的部分激動作用，而導致不能完全阻斷雌激素介導活性(Furr和Jordan?1984、May和Westley?1987)。

因為非甾族抗雌激素藥物可能具有激動劑特性，由此促使探尋新型的化合物，此類化合物應該以高親和性與ER結合，但是不激活任何正常轉錄激素的應答，因而不具有雌激素作用。這類分子將是“純”抗雌激素藥物，與他莫昔芬類似配體有明顯的區別，能夠完全消除雌激素的營養作用。這類化合物被稱之為雌激素受體下調調節劑(E.R.D)。設計和測試新型純抗雌激素藥物的基本原理見Bowler等1989、Wakeling1990a、1990b、1990c。Wakeling和Bowler1987、1988。

在7α位帶有烷基亞磺酰基側鏈的雌二醇甾族類似物為第一批沒有雌激素活性的化合物實例(Bowler等1989)。選擇了其中之一化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇進行了深入細致的研究，其原因是該化合物具有純雌激素拮抗劑活性和其抗雌激素效能明顯強于其它現有抗雌激素藥物。關于7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的體外研究結果和早期臨床經驗，促使開發此藥用作治療雌激素依賴病癥(如乳腺癌和某些良性婦科病)藥物。

7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇或ICI?182,780的國際非專利名稱為fulvestrant，在下文中使用該名稱。當提到fulvestrant時，應當包括其藥學上可接受的鹽和其任何可能的溶劑化物。

Fulvestrant結合ER的親和力類似于雌二醇，并且在體外完全阻斷雌二醇對人體乳腺癌細胞的生長刺激作用；在這方面，它比他莫昔芬更強和更有效。Fulvestrant完全阻斷雌二醇在大鼠、小鼠、猴體內的子宮營養作用，也阻斷他莫昔芬的子宮營養活性。

因為fulvestrant完全沒有臨床有效抗雌激素藥物如他莫昔芬或托瑞米芬特有的雌激素樣刺激活性，所以其治療活性增強，特征性表現為腫瘤消退更快、更完全或持續時間更長；治療抗性發生率降低以及腫瘤浸襲力降低。

在健全成年大鼠體內，以不利影響骨密度或不會導致促性腺激素分泌增加的劑量給予fulvestrant，可最大限度使子宮退化。如果在人體中也如此，則這些研究結果在臨床上極其重要。骨密度降低限制了對子宮內膜異位持續采用阻斷雌激素作用療法的時間。Fulvestrant不阻斷下丘腦的ER。阻斷雌激素作用還引起或加劇熱潮紅和另一些絕經期癥狀；fulvestrant將不會產生這些作用，因為它不會通過血腦屏障。

歐洲專利申請號0138504公開的某些甾族衍生物是有效的抗雌激素藥物。該公開包括涉及甾族衍生物制備的資料。尤其在實施例35中公開了化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，在權利要求4中具體列舉了該化合物。它也公開了那項發明的化合物可以以藥用組合物(包含該發明的甾族衍生物和藥學上可接受的稀釋劑或載體)形式提供使用。其中指出所述組合物可以為適合口服或非腸道給藥的形式。