[發明專利]制備純西酞普蘭的方法

有效

• 申請號: 01801122.5
• 申請日: 2001-03-07
• 公開（公告）號: CN1366525A
• 公開（公告）日: 2002-08-28
• 發明（設計）人: M·維拉;F·斯布羅吉奧;R·丹瑟
• 申請（專利權）人: H·隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,王其灝

本發明涉及制備公知的抗抑郁藥西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的方法，特別是通過氰化物交換制備純西酞普蘭的方法。

本發明背景

西酞普蘭是公知的、現已上市幾年的抗抑郁藥并且具有下列結構：

它是通過中樞起作用的選擇性血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，還公開了它具有治療癡呆和腦血管疾病的作用，參見EP-A-474580。

西酞普蘭首次在與US4,136,193對應的DE2,657,013中公開。該專利出版物中描述了通過將相應的5-溴-衍生物在適宜的溶劑中與氰化亞銅反應來制備西酞普蘭的方法。在WO?0011926和WO?0013648中公開了通過將5-鹵或5-CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-與氰基交換來制備西酞普蘭的其他方法。

其他方法涉及：

將5-酰氨基或5-酯基轉化為5-氰基(WO?9819513)

將5-氨基轉化為5-氰基(WO?9819512)

將5-甲酰基轉化為5-氰基(WO?9900548)

將5-噁唑啉基或5-噻唑啉基轉化為5-氰基(WO?0023431)

結果，很難生產所需質量的西酞普蘭。已發現，在包含上述5-鹵素與氰基交換的DE2,657,013，WO0011926和WO001348方法中提供不適宜量的去甲基-西酞普蘭衍生物。該雜質難以通過普通的處理方法除去，因此導致廣泛的和昂貴的純化過程。

因此，為了獲得有商業吸引力的西酞普蘭的生產方法，除去氰化物交換反應，即5-鹵素等與5-氰基交換制備西酞普蘭過程中所形成雜質的方法是必須的。

現已發現，去甲基-西酞普蘭雜質可通過與成酰胺基團或類似的基團反應來除去。所形成的酰胺可通過常規處理方法與終產物分離。

本發明概述

因此，本發明提供新的制備式(I)西酞普蘭的方法。其中將式(II)化合物其中Z為碘、溴、氯或CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-，n為0、1、2、3、4、5、6、7或8，與氰化物原料進行氰化物交換反應；

所得到的西酞普蘭粗品可有可無地進行某些初步純化，然后用選自式(a)、(b)或(c)的成酰胺或類酰胺基團的試劑處理：其中X為鹵素或基團O-CO-R’，Hal為鹵素，Y為O或S，W為O、N或S并且R、R’、R”和R’”各自獨立地選自氫、烷基、未取代的或取代的芳基或芳烷基；

然后，將反應混合物進行酸/堿洗滌和/或將西酞普蘭結晶和重結晶以便于除去由西酞普蘭粗品混合物形成的酰胺；并且

將所得到的西酞普蘭產品進行或不進行進一步純化、處理和/或分離為堿或其可藥用鹽。

另一方面，本發明涉及其中式II化合物為S-對映異構體并且所得到的產物為escitalopram的上述方法。

另一方面，本發明涉及包含通過本發明方法生產的西酞普蘭的抗抑郁藥物組合物。

按照本發明方法，將式III去甲基西酞普蘭雜質與式(a)、(b)或(c)成酰胺或類酰胺基團試劑反應，形成式IV酰胺或類酰胺化合物：其中A為基團R-CO-、R’-CO-、R”-W-CY-或R’”-SO₂-，其中R、R’、R”和R’”，W和Y定義如上。式IV反應產物可通過酸/堿洗滌或結晶來分離并除去，可獲得符合衛生主管部門要求的西酞普蘭純品。此外，所述反應可在常規條件下進行。

在本說明書和權利要求書中，鹵素是指氯、溴或碘。

術語烷基是指支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。

術語芳基是指碳環芳族基團，如苯基。芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基和烷基定義如上。芳基和芳烷基可以是未取代的或由例如烷基取代的，形成例如甲苯基。????

氰化物交換反應是指式II化合物中取代基Z與氰基交換的反應。氰化物交換反應可如下進行：

·當Z為Br時，如US4,136,193所述，通過在適宜的溶劑中與氰化亞銅反應，