[發明專利]制備左旋氧氟沙星的生產工藝

無效

• 申請號: 01134024.X
• 申請日: 2001-09-29
• 公開（公告）號: CN1357547A
• 公開（公告）日: 2002-07-10
• 發明（設計）人: 王斌;王皆勝
• 申請（專利權）人: 昆山雙鶴藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D491/06
• 分類號: C07D491/06;A61P31/04;//;22100;26500)
• 代理公司: 昆山四方專利事務所
• 代理人: 盛建德,高鶴年

(一)技術領域

本發明涉及一種制備左旋氧氟沙星的生產新工藝。

(二)背景技術

左旋氧氟沙星具有抗菌譜廣、生物利用度好、抗菌活性強的優點，其抗菌活性比對應的右旋體大8～128倍，對腸道感染、淋球菌感染有效率達100％，且毒性低，水溶性比氧氟沙星大10倍，是目前臨床使用較為廣泛的藥品。目前國內各左旋氧氟沙星的生產廠家多以四氟苯甲酰氯為起始原料，由于原料價格高、收率低，使得左旋氧氟沙星的成本增加，缺乏競爭優勢。

(三)發明內容

本發明為了解決目前制備左旋氧氟沙星多以四氟苯甲酰氯為起始原料，由于原料價格高、收率低，使得左旋氧氟沙星的成本增加，缺乏競爭優勢的問題。所采用的技術方案是：①.以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟為原料，經與格氏試劑發生取代反應后，在酸性條件下脫羧、分層、萃取，經洗滌液洗滌后抽濾，得單酯；②.單酯經醚化、胺化、環合制得環合物；③.然后經水解、哌嗪化，即得左旋氧氟沙星。

2，4，5-三氟～3-氯苯甲酰氟與格氏試劑的反應溫度為20℃～25℃，反應時間為8～10小時。

所述格氏試劑為

脫羧反應中所用的鹽酸濃度為6％～8％(重量比)。

所用萃取劑為乙酸乙酯，洗滌液為去離子水。

醚化反應中的醚化試劑為原甲酸三乙酯。

胺化時所使用的氨基丙醇符合下列條件：含量≥98.5％，比旋光度≥+17.5°，0～5℃條件下滴加氨基丙醇于醚化物中，至PH＝7.0～7.2，滴加完畢后，0～5℃條件下反應0.5～1小時，然后升溫至10～15℃反應3～4小時。

哌嗪化反應中的溶劑為吡啶。

本發明的積極效果有：由于本發明以以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟為原料，可大幅度降低原料成本，給企業帶來良好的經濟效益。

下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明。(四)具體實施方式①.取格氏試劑為50.0克投入到500毫升燒瓶中，冷卻至10～15℃，并保持在此溫度下滴加40克2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟，滴畢，于10～15℃反應0.5小時，再升溫至20～25℃，反應10小時，加入7.3％的稀鹽酸，調至PH＝2～3，20℃條件下水解1小時，靜止分層，水層用100×3毫升乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯溶液，再用100毫升去離子水洗滌，分去水層，蒸干乙酸乙酯，加入10毫升無水甲醇，冷卻過夜、析晶、抽濾，用30毫升×2無水甲醇洗滌，晾干得產品單酯45～46克，收率＝90.5％～92.5％，熔點(mp)＝54～58℃。

②.將45克單酯、108.0克醋酐和67.5克原甲酸三乙酯投入到燒瓶中，升溫至回流，反應5小時，減壓蒸餾醋酐至盡(高真空度，120±2℃)，加入135.0克乙酸乙酯，于0～5℃滴加氨基丙醇，至PH＝7.0～7.2，滴畢，0～5℃反應0.5小時，然后升溫至10～15℃反應3小時，反應畢，蒸干乙酸乙酯得胺化物。

③.將所得胺化物放入裝有350毫升DMF和30.0克碳酸鈉的燒瓶中，升溫到80～85℃，保溫反應6小時，趁熱過濾、洗滌，再加入150毫升DMF和27.0克碳酸鈉，升溫到130～135℃，保溫5小時，反應完畢，過濾、洗滌、減壓蒸餾DMF，加入無水甲醇100毫升回流0.5小時，冷卻到0℃，吸濾、烘干，得33.5克環合物。

④.將33.5克環合物，105克冰醋酸，70克濃鹽酸(分析純)，投入到燒瓶中，升溫回流，反應5小時，冷卻至25℃，吸濾、水洗至中性，烘干，得水解物30克，收率94.0％左右。

⑤.取水解物30.0克、吡啶150克、N-甲基哌嗪36克，投入到500毫升燒瓶中，攪拌升溫至回流，并在小回流狀態下(115℃±2)反應6小時，反應結束后，減壓蒸除吡啶至干，加入無水乙醇330毫升、氨水30.0克、活性炭8克，升溫回流0.5小時，稍冷，以約8～10克氨水調PH＝8，過濾、濾液小心攪拌加熱至35～40℃，蒸去殘留的氨，冷卻至-2℃，放料、抽濾、濾餅用無水乙醇洗至濾液無色、吸干，得最終產品左旋氧氟沙星。