[發(fā)明專利]4－取代－1H－吲哚－3－乙醛酰胺的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 01132979.3
• 申請(qǐng)日: 1998-06-22
• 公開（公告）號(hào): CN1343662A
• 公開（公告）日: 2002-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: V·V·考;M·J·馬蒂尼利;J·M·保拉克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D207/20
• 分類號(hào): C07D207/20;C07D207/22
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 郭廣迅

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1998年6月22日、申請(qǐng)?zhí)枮?8808438.4的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本申請(qǐng)要求1997年6月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/050,877和1997年6月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/050891的權(quán)益。

本發(fā)明涉及某些1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的制備方法，這類化合物可用于抑制有利于諸如濃毒性休克之類癥狀的由sPLA2傳導(dǎo)的脂肪酸的釋放。

發(fā)明背景

已經(jīng)知道，某些1H-吲哚-3-乙醛酰胺是哺乳動(dòng)物的sPLA2的強(qiáng)效選擇性抑制劑，可用于治療諸如濃毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷、支氣管性氣喘、應(yīng)變性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和sPLA2引起的有關(guān)疾病。例如EPO公開No.0675110公開了這類化合物。

許多專利文獻(xiàn)和出版物都敘述了吲哚-3-乙醛酰胺的制備方法。

Marc?Julia、Jean?Igolen和Hanne?Igolen的文章“Recherches?enserie?indolique.VI?sur?tryptamines?substituees”，見Bull.Soc.Chim.France，(法國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào))1962年第1060-1068頁(yè)，敘述了某些吲哚-3-乙酰胺及其轉(zhuǎn)變成色胺衍生物的方法。

E.羅蜜歐等人的文章“2-芳基-3-吲哚乙醛酰胺(FGIN-1)：線性體DBI受體(MDR)的一類新型強(qiáng)效特殊配體”，見The?Journal?ofPharmacology?and?Experimental?Therapeutics，(藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志)，第262卷，第3期(971-978頁(yè))，描述了在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有研究應(yīng)用價(jià)值的某些2-芳基-3-吲哚乙醛酰胺化合物。

化學(xué)文摘第67卷(1967年)73028h條目“N-芐基吲哚在質(zhì)譜中的碎裂過程”報(bào)導(dǎo)了各種芐基取代的苯酚，包括在吲哚核的3位上有乙醛酰胺基團(tuán)的那些化合物。

美國(guó)專利3,449,363敘述了在吲哚核的3位上有乙醛酰胺基團(tuán)的三氟甲基吲哚化合物。

美國(guó)專利3,351,630敘述了α-取代的3-吲哚基乙酸化合物以及包括乙醛酰胺中間體在內(nèi)的這類化合物的制備方法。

美國(guó)專利2,825,734敘述了用3-吲哚乙醛酰胺中間體如1-苯乙基-2-乙基-6-羧基-N-丙基-3-吲哚乙醛酰胺來制備3-(2-氨基-1-羥基乙基)吲哚的方法(參見實(shí)施例30)。

美國(guó)專利4,397,850用乙醛酰胺吲哚作為中間體制備了異噁唑基吲哚胺化合物。美國(guó)專利3,801,594敘述了用3-吲哚乙醛酰胺中間體制備的止痛藥。

A.Alemanhy、E.Fernandez?Alvarez、O.Nieto?Lopey和M.E.Rubio?Herraez的文章“No.565.-酶抑制劑。XII.-(炔丙基氨基-2-乙基)-3-吲哚的制備方法”，參見Bulletin?De?La?SocieteChimigue?De?France，1974，No.12，PP.2883-2888，(法國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào))敘述了吲哚核的6元環(huán)上被氫取代的各種吲哚-3-乙醛酰胺。

Gert?Kollenz和Christa?Labes的文章“Indol-Umlagerung?von1-Diphenylamino-2，3-dihydro-2，3-pyrrolidonen”?(“1-二苯基氨基-2，3-二氫-2，3-吡咯烷酮的吲哚重排)，參見Liebigs?Ann.Chem.，1975，第1979-1983頁(yè)，敘述了苯基取代的3-乙醛酰胺化合物。

已批準(zhǔn)的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)08/469954(其全文并入本文作為參考)公開了一種制備4-取代-1H-吲哚-3-乙醛酰胺衍生物的方法，包括使適當(dāng)取代的4-甲氧基吲哚(按克拉克，R.D.等人，Synthesis，1991，871-878頁(yè)所述方法制備，其公開內(nèi)容并入本文作為參考)與氫化鈉在二甲基甲酰胺中在室溫下(20-25℃)進(jìn)行反應(yīng)，然后在室溫下與芳甲基鹵反應(yīng)得到1-芳甲基吲哚，再用三溴化硼在二氯甲烷中進(jìn)行O-脫甲基化(Tsung-Ying?Shem和Charles?A.Winter，Adv.DrugRes.，1977，12，176，其內(nèi)容并入本文作為參考)，由此得到4-羥基吲哚。用氫化鈉作為堿，在二甲基甲酰胺中用α-溴代鏈烷酸酯進(jìn)行烷基化。使該α-〔(吲哚-4-基)氧基〕鏈烷酸酯先與草酰氯反應(yīng)，再與氨反應(yīng)，接著在甲醇中用氫氧化鈉進(jìn)行水解，就轉(zhuǎn)變成乙醛酰胺。