[發明專利]脂肪族聚內酯共混物釋藥體系

無效

• 申請號: 01120011.1
• 申請日: 2001-07-04
• 公開（公告）號: CN1393267A
• 公開（公告）日: 2003-01-29
• 發明（設計）人: 王身國;蔡晴;貝建中
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及以生物降解性脂肪族聚內酯均聚物的共混物為親水性藥物載體的釋藥體系。

背景技術：

長久以來，基體型藥物制劑是最常用的藥物釋放體系，如一般的藥片和藥物膠囊等。基體型藥物制劑一般是通過將藥物均勻溶解或分散在藥物載體中而制得的，具有成型方法簡單、易于生產，且價格低廉等特點。但是，這一類藥物制劑通常表現為“一級”釋放行為，即無論是片型制劑、圓柱狀劑型，還是球型制劑，都是呈在初期藥物有爆發釋放，爾后藥物釋放速度就持續降低的釋放行為。這是因為基體型藥物制劑一般是屬于擴散控制的藥物釋放劑型，因而在藥物釋放過程中，隨著制劑中藥物含量的減少，藥物分子擴散的推動力將會逐漸減小，導致藥物釋放速度逐漸減慢。

另一方面，如若藥物分子同載體的相容性差、擴散系數又較小，則藥物釋放不會出現初期爆釋現象，而是呈現初期的釋藥停滯期，即在開始的一段時間內，幾乎沒有藥物釋放，而要到一段時間后才有藥物釋放。

然而從提高藥物治療效果上考慮，上述兩種藥物釋放行為都是不符合臨床應用要求的。因為，初期的爆釋容易使血藥濃度超過規定的中毒極限，而在爆發釋放過后，藥物釋放速度的下降，又會達不到治療所要求的血藥濃度，使治療效果下降；而初期釋藥停滯期的存在又會使患者在服藥的初期，即最需要藥物的時候，達不到有效的血藥濃度。因此，人們期待的是具有“零級”(即“恒速”)釋放行為的藥物制劑，這樣的藥物制劑能夠持續保持具有最佳治療效果的血藥濃度，這對于那些只具有短生理半衰期的藥物而言則更為重要的要求。因此，調控藥物制劑的釋藥速度對提高藥物制劑的臨床治療效果具有極為重要的作用。

影響基體型藥物制劑藥物釋放行為的因素頗多，例如載體的組成成分、結構和物理化學性能，載體的釋藥機制(是溶蝕釋藥機制還是溶脹控制釋藥機制)，藥物的親/疏水性、含量和藥物在基體中的分布形式，以及藥物制劑的幾何形狀等等，其中，藥物載體材料本身對藥物的釋放行為具有最為重要的影響。用不可降解的高分子材料或無機材料作為藥物載體時，一般就常表現出前述的初期爆釋或初期釋藥停滯期兩種藥物釋放行為。而用生物可降解的高分子材料作為藥物載體時，雖然隨著藥物的釋放、釋放含量的減少、藥物釋放速度也會隨之降低，但另一方面，由于隨著藥物載體材料本身的逐步降解、結構變得疏松、含水量提高，藥物分子通過載體時的擴散阻礙會逐漸減小、從而會使藥物的釋放速度逐漸加快。因此，當調節藥物載體到某特定的降解速度、以及藥物制劑中藥物為某特定的含量，使由于藥物含量減少所引起的藥物釋放速度的下降同由于藥物載體的降解所引起的藥物釋放速度的提高正好相一致時，就可以實現藥物的恒速釋放。此外，由于生物降解高分子在體內的生理環境下可以由于體液或酶等的作用而逐漸降解成為小分子或單體、使之最終被機體吸收或代謝，因此用生物降解高分子作為藥物載體時，還具有在藥物釋放完了后可以無需再將藥物載體從體內取出的優點。

脂肪族聚內酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己內酯(PCL)等由于具有良好的生物相容性、可調的理化性能，且可通過調節材料的組分組成、分子量和分子量分布等使藥物的釋放周期從數周至數月間變化，因此已被用作治療癌癥、吸毒、感染和避孕等藥物的藥物載體，且已商品化，如Decapeptyl、Lupron?Depot、Zoladex、Adriamycin和Capronor等。

5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-Fu)是一種廣泛用于癌癥治療的水溶性藥物，已有用聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)制備含5-Fu的微球，用于治療腦部腫瘤的報道(Ph.Menei?et?al.，Cancer，86，325-330(1999))。但缺點是，采用聚丙交酯均聚物為藥物載體時，因為聚丙交酯的藥物通透性較差、且降解速度慢，而容易出現兩階段釋放行為，即需先經過一段時間的初期停滯期，在載體開始降解后藥物分子才緩慢釋放出來(Makoto?Miyajima?et?al.，J.Controlled?Release，61，295-304(1999))；而以聚己內酯均聚物為藥物載體時，則由于聚己內酯具有良好的藥物通透性，而容易出現嚴重的初期爆釋(Bei?Jianzhong?et?al.，Chinese?J.Polym.Sci.，13，154-161(1995))，這些都是臨床應用所不希望的，因此以單一的PLA和PCL為藥物載體都不能實現藥物的恒速釋放。

發明內容：