[發明專利]使用新型硫代羧酸合成方法及新型提純方法制備氟替卡松及其相關的17β－硫代羧酸酯的方法

無效

• 申請號: 01119671.8
• 申請日: 2001-04-19
• 公開（公告）號: CN1381444A
• 公開（公告）日: 2002-11-27
• 發明（設計）人: J·巴克羅;S·A·錢伯林;A·J·古柏;A·荷塞;J·J·胡夫南格爾;D·C·蘭格列杰
• 申請（專利權）人: 艾博特公司
• 主分類號: C07C327/02
• 分類號: C07C327/02;C07J3/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德,譚明勝

本發明涉及一種將羧酸轉變為硫代羧酸的新穎的方法，該方法在制備雄甾烷17β-硫代羧酸中的用途，以及制備氟替卡松丙酸酯的方法。

氟替卡松丙酸酯屬于雄甾烷17β-硫代羧酸酯類，后者是本領域熟知的抗炎藥。由于這類化合物的治療用途，因此保持了人們改進總體上為雄甾烷17β-硫代羧酸酯，特別是氟替卡松丙酸酯的合成的興趣。

現有技術例如美國專利US4,188,385，US4,198,403，US4,335,121和US4,578,221；英國專利2,088,877和2,137,206；以及已公開的以色列專利申請IL109,656-A1公開了由商品氟米松合成氟替卡松丙酸酯的方法。這些合成涉及復雜的因素例如中間體的色譜分離，低收率的步驟和氯氟甲烷的高壓加入。

商品級的氟米松((6α，11β，16α)-6，9-二氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)典型含有約0.5％到2％的((6α，11β，16α)-6-氯-9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)雜質(在此及以后指Cl雜質)，采用柱色譜的方法可將其除去，這種方法不適宜大批量制造。

將6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸的17β-羧酸轉變為17β-硫代羧酸也存在問題。將羧酸轉變為硫代羧酸的通常方法包括活化的羧酸與硫化物源的反應(高等有機化學，反應，機理和結構，4^th版，John?Wiley&Sons，紐約，1992；美國專利US4,578,221)和硫代氨基甲酸鹽水解化學在硫代氨基甲酸酐中的應用(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1977，50(11)，3071；J.Ind.Chem.Soc.，1977，52，150；J.Org.Chem.，1966，31，3980；Org.Syn.，1988，Collective?Volume?VI，824；J.Am.Chem.Soc.，1947，69，2682；及Synlett.，1996，11，1054)。然而使用這些方法合成氟替卡松丙酸酯時，由于與分子上其它基團與反應條件的不相容而只得到不多的產率。(J.Med.Chem.，1984，37(22)3171和J.Org.Chem.，1986，51(12)2315)。

將雄甾烷17β-硫代羧酸的硫代羧酸直接轉變為硫代羧酸酯，可以通過硫代羧酸，氯氟甲烷和堿在高壓下反應獲得，這是不適合大批量制造的另一種方法。

因此，制藥工業中不斷需要一種將羧酸轉變為硫代羧酸酯的有效的方法，這種方法通常可應用于大批量生產中將雄甾烷17β-羧酸轉變為雄甾烷17β-硫代羧酸酯，特別是用于氟替卡松丙酸酯。

一方面本發明公開了一種將羧酸基團轉變為硫代羧酸基團的方法，包括：(a)將具有羧基的化合物與第一種堿，一種碘化物鹽，和式(4)的化合物反應：其中R⁷和R⁸各自獨立的代表C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起代表C₁-C₆亞烷基；(b)將步驟(a)中的產物與一水解試劑反應；和(c)步驟(b)的產物與酸反應。

在上述方法的優選的實施方案中公開了一種將羧酸基團轉變為硫代羧酸基團的方法，該方法包括：(a)將具有羧基的化合物與第一種堿，一種碘化物鹽，和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在約10℃到約30℃的溫度下，在一種包含一種有機組分和水的溶劑系統中進行反應，其中，水的量約為具有羧基基團的化合物的重量的四分之一百分到約百分之十。(b)將步驟(a)中的產物與醇鹽，硫醇鹽，可選的水合硫化物鹽，或它們的混合物在約-40℃到約35℃反應；和(c)將步驟(b)的產物與酸反應。

在本發明的另一具體實施方案中公開了一種4-鹵代-2，3-不飽和甲酰基的脫鹵素的方法，該方法包括將具有4-鹵代-2，3不飽和甲酰基的化合物與鈀催化劑，一種添加劑，可選的在一種還原試劑存在下反應。