[發明專利]人類心房顫動致病基因和編碼蛋白及其用途

無效

• 申請號: 01113403.8
• 申請日: 2001-06-08
• 公開（公告）號: CN1390852A
• 公開（公告）日: 2003-01-15
• 發明（設計）人: 陳義漢;黃薇;徐世杰;徐文淵;謝陪俐
• 申請（專利權）人: 同濟大學;國家人類基因組南方研究中心
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C07K14/47;C07K16/18;C12N15/12;C12N15/63;C12P21/02;C07H21/00;C12Q1/68;G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 徐迅

本發明涉及分子遺傳學、細胞生物學和心臟病學領域。具體地說，本發明涉及人類心房顫動致病基因及其編碼蛋白。此外，本發明還涉及人類心房顫動致病基因核苷酸序列和編碼蛋白的制備方法和用途。

根據世界衛生組織的定義，心房顫動(atrial?fibrillation)是心房不規則的、雜亂無章的電活動，心電圖上P波消失，代之以基線上形狀、大小、方向和時程不一的顫動波，在沒有高度或完全性房室傳導阻滯情況下心室率完全不等。

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一，它促發心力衰竭或血流動力學障礙，誘發室速或室顫等致命性心律失常，導致血栓和栓塞事件，增加基礎心臟病的死亡率，心房顫動本身還可以引起心臟擴大。

根據統計，美國心房顫動發生率為0.9％。隨著年齡的增長，心房顫動發生率激劇增高，在65歲以上者則高達5.9％。根據Framinham研究，老年人(＞65歲)卒中1/3由心房顫動引起。歐洲心房顫動發生率與美國相仿，亞洲略低。心房顫動嚴重地危害著人類的健康，也給社會帶來了相當的經濟負擔。

1904年Mackenzie較詳細地描述了心房顫動，從此以后將近一個世紀已經過去了，然而心房顫動的發生機制依然莫衷一是，心房顫動依舊是醫學所面臨的一大挑戰。

作為心房顫動的特殊類型，特發性心房顫動指無明確的心臟病變基礎的心房顫動。其命名比較混亂，其他的名稱有孤立性特發性心房顫動、良性特發性心房顫動和家族性特發性心房顫動。多達三分之一的心房顫動歸類為特發性心房顫動(Lip?GYH，Beevers?DG(1995)ABC?of?atrial?fibrillation：history，epidemiology，andimportance?of?atrial?fibrillation.BMJ?311：1361-1363)。

KCNQ1是一種已知的基因(Genbank登錄號No.AJ006345)。KCNQ1的其它名稱有KCNA9，KVLQT1，LQT1，KCNA8和LQT。KCNQ1基因位于人類11號染色體11p15.5。目前已知KCNQ1有4種轉錄產物，主要轉錄產物有兩種(為了便于陳述，把這兩種轉錄產物稱為轉錄產物1和轉錄產物2)。這兩種轉錄產物都包含16個外顯子，轉錄產物1的第一個外顯子為1a，轉錄產物2的第一個外顯子為1c，轉錄產物1和轉錄產物2的后15個外顯子(即外顯子1-15)完全一樣。該基因表達產物是緩慢激活的延遲整流鉀通道Iks的α亞單位，與鉀離子外流有關。已有的研究表明，KCNQ1基因突變可以導致先天性長QT綜合征，該病可以引起嚴重心律失常和猝死。然而，沒有公開或暗示過KCNQ1與人類心房顫動有關。

總之，在本申請之前尚未公開或報道與人類心房顫動有關的人類心房顫動致病基因。

本發明的目的是提供一種新的人類心房顫動致病基因(Disease-Causing?Geneof?Artrial?Fibrillation，簡稱為“AFGene”)及其編碼的蛋白，以及其片段、類似物和衍生物。

本發明的另一目的是提供生產這些多肽的方法以及該多肽和編碼序列的用途。

在本發明的第一方面，提供了一種分離的人AFGene蛋白多肽，它包括具有SEQID?NO：2或4所示氨基酸序列的多肽，或其含有氨基酸序列FLIVLVCLIFGVLSTIEQYAALATGTLFWM的保守性變異多肽或其活性片段或其活性衍生物。較佳地，該多肽是具有SEQ?ID?NO：2或4所示氨基酸序列的多肽。

在本發明的第二方面，提供了一種分離的多核苷酸，它包含一核苷酸序列，該核苷酸序列與選自下組的一種核苷酸序列有至少85％相同性：(a)編碼上述多肽的多核苷酸；(b)與多核苷酸(a)互補的多核苷酸。較佳地，該多核苷酸編碼的多肽具有SEQ?ID?NO：2或4所示的氨基酸序列；更佳地，該多核苷酸具有選自下組的序列：

(1)編碼具有SEQ?ID?NO：2或4所示氨基酸序列的多肽的多核苷酸；

(2)SEQ?ID?NO：1中1-1650位的核苷酸序列；

(3)SEQ?ID?NO：1中1-1647位的核苷酸序列；

(4)SEQ?ID?NO：3中1-2031位的核苷酸序列；

(5)SEQ?ID?NO：3中1-2028位的核苷酸序列。

在本發明的第三方面，提供了含有上述多核苷酸的載體，以及被該載體轉化或轉導的宿主細胞或者被上述多核苷酸直接轉化或轉導的宿主細胞。