[發明專利]一種不對稱合成二級丙炔醇類化合物的方法

無效

• 申請號: 01105779.3
• 申請日: 2001-03-23
• 公開（公告）號: CN1314333A
• 公開（公告）日: 2001-09-26
• 發明（設計）人: 姜標;熊文南;陳自立
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07C33/042
• 分類號: C07C33/042;C07C29/42
• 代理公司: 上海華東專利事務所
• 代理人: 鄔震中

本發明涉及一種不對稱合成二級丙炔醇類化合物的方法

光學純的二級丙炔醇類化合物是立體選擇性地合成一些具有生物活性化合物的重要砌塊。不對稱金屬炔對醛的親核加成是合成這類化合物的一個重要方法，只有少數文獻報道不對稱金屬炔對醛的加成反應。例如文獻J.Am.Chem.Soc.1994,116,3151中炔硼對醛的不對稱加成反應，文獻Chem.Lett.1980,255中炔鋰對醛的不對稱加成反應等，文獻J.Am.Chem.Soc.2000,122,1806報道在三氟甲磺酸鋅、堿和N,N-二甲基降麻黃堿存在下，不對稱末端炔對醛的加成反應得到高立體選擇性的二級丙炔醇類化合物。

本發明的目的是提供一種不對稱合成二級丙炔醇類化合物的方法。

本發明提供了一種不對稱合成二級丙炔醇類化合物的方法，即以手性氨基醇或手性氨基二醇作為配體，在非質子溶劑中配位后，加入末端炔和醛反應生成二級丙炔醇類化合物，反應式如下：a為二氟甲磺酸金屬試劑或三氟甲磺酸金屬試劑，可用分子通式描述為M(OSO₂CF₂H)_n或M(OSO₂CF₃)_n，其中M=鋅、銀、鎘、汞、銦、鉛、銻、鉍、鐿或錫，n=1-3，b為手性氨基醇或手性氨基二醇配體并且當上述反應物有三氟甲磺酸鋅試劑時，本發明所使用的配體僅為手性氨基二醇。上述R¹或R²=C_1-20的烴基、芳基、取代芳基或雜芳基等，所述雜原子是N、O或S；所述堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、N,N-二甲基甲酰胺等氮原子上含有孤對電子的胺，吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-5-烯(DBN)等；所述手性氨基醇配體為N,N-二甲基降麻黃堿或N-甲基麻黃堿等；所述手性氨基二醇配體是分子通式為的手性2-二取代氨基-1-(4-取代苯基)-1,3-丙二醇，式中R=H、NO₂、SO₂Me、COCH₃，R³或R⁴=C_1-6的烷基或環烷基，R¹和R²、R³和R⁴是相同或不同的基團；所述非質子溶劑為甲苯、二鹵甲烷、三鹵甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙腈、丙酮、乙醇、二甲亞砜等。

具體來說，本發明方法是在-10℃～100℃時，在非質子溶劑中，加入金屬試劑、手性氨基醇或手性氨基二醇配體、堿、末端炔和醛，充分反應后得到二級丙炔醇類化合物。其中醛∶炔∶配體∶金屬試劑∶堿的摩爾比為1∶0.5-5∶0.5-5∶0.2-5∶0.1-5，推薦為1∶0.8-2∶0.8-2∶0.5-2∶0.5-2。反應時間為0.5-60小時，反應中還可延長反應時間或增加反應物用量。

本發明與文獻報道的技術相比，反應條件溫和，立體選擇性高，手性配體價格便宜，而且二氟甲磺酸鋅便宜易得，而手性配體2-(N,N-二取代氨基)-1-(4-取代苯基)-1,3-丙二醇也比N-甲基麻黃堿更實用。

以下實施例有助于理解本發明，但不限于本發明的內容

實施例1

(S)-1-環己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇的制備

在氮氣保護下，二氟甲磺酸鋅(180mg,0.55mmol,1.1eq)和(-)-N,N-二甲基降麻黃堿(108mg,0.602mmol,1.2eq)的甲苯(2mL)溶液中，加入三乙胺(61mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室溫下攪拌2h，加入苯乙炔(61mg,0.6mmol,1.2eq)，室溫下攪拌0.5h后加入環己醛(58mg)，攪拌12h，加入飽和氯化銨水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有機溶劑用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。產品用硅膠柱層析分離得到96mg(S)-1-環己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇，收率為90％。97％ee值用手性HPLC柱測定。¹H?NMR(300?MHz,CDCl₃)δ7.38-7.45(m,2H),7.30-7.24(m,3H),4.40-4.30(d,J=6.0?Hz,1H),2.00-1.58(m,1H),1.36-1.05(m,11H)。

實施例2

(5)-4-甲基-1-苯基-1-戊炔-3-醇的制備