[發明專利]三七多糖的三糖片段及其二聚體的合成

無效

• 申請號: 01103715.6
• 申請日: 2001-02-12
• 公開（公告）號: CN1369500A
• 公開（公告）日: 2002-09-18
• 發明（設計）人: 杜宇國;楊鋒;顧國鋒;孔繁祚
• 申請（專利權）人: 中國科學院生態環境研究中心
• 主分類號: C07H3/06
• 分類號: C07H3/06;C08B37/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有生物活性的寡糖衍生物的制備領域。

寡糖及其衍生物在新藥的開發中占有越來越重要的地位。如靈芝多糖、香菇多糖、裂褶多糖、茯苓多糖等作為抗癌輔助藥物已在臨床使用；硫酸酯化的香菇多糖、木聚糖和肝素、Kappa-卡拉膠等都具有一定的抗HIV活性。國外已把Globo-H用于乳腺癌的臨床治療(Angew?Chem?Int?Ed?Engl，1997，36，125)，Echinocoside用于增強白細胞的噬菌作用(Plant?Physiol.2000，124，507)。三七多糖或其皂甙是五加科植物三七(Panax?notoginseng(Burk)F.H.?Chen)干燥根的藥效成份，中國藥典一部(1995年版)記載三七有散瘀止血、消腫止痛的功能，用于咳血、吐血、便血、崩漏、外傷出血、胸肢刺痛、跌撲傷痛等癥。組成三七多糖的重復單元為α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→6)-[β-D-半乳吡喃糖基-(1→3)]-D-半乳吡喃糖的三糖。

本發明的目的在于提供一種簡易的三七多糖活性結構單元(或衍生物)的化學合成法。核心是用3，4-位異丙叉化的半乳吡喃糖苷為構筑模塊，利用半乳吡喃糖上3，4位和4，6位的不同化學選擇性來合成3，6-支化的半乳糖寡糖衍生物。

本發明的合成方法在于：1)用3，4-位保護的D-半乳吡喃糖苷2為糖基受體，以全苯甲酰化的α-L-阿拉伯呋喃糖基三氯乙酰亞胺酯1為供體的偶聯反應可得到高產率的1→6連接的雙糖衍生物，如3。2)3經酰化反應(如苯甲酰氯和吡啶)得衍生物4。3)90％的三氟乙酸水溶液處理4，制得相應的二醇5。4)全苯甲酰化的α-D-半乳吡喃糖基三氯乙酰亞胺酯6為供體與5的偶聯反應可得到高產率的1→3連接的三糖衍生物7。5)甲醇鈉的甲醇溶液或氨氣的甲醇溶液中脫除所有的酰基保護基，得天然三七多糖的核心三糖8。圖中，R¹可為芳烴衍生物或1到18個碳的烷基衍生物，R、R²、R³為醇的酰基保護基，如乙酰、苯甲酰基等。含天然三七多糖的三糖結構單元的二聚體六糖的合成按如下方法進行：1)以1，2乙叉基保護的D-半乳吡喃糖9為糖基受體合成一個供體三糖10(合成方法參見我們以前的專利：申請號：00121318.0)。2)用3，4-位異丙叉化的D-半乳吡喃糖硫苷11為糖基供體，與二醇5偶聯反應可制得3，6支化的三糖衍生物12。12經乙酰化反應(乙酸酐和吡啶)得衍生物13。3)90％的三氟乙酸水溶液處理13，制得相應的三糖二醇14。4)供體三糖10和三糖二醇14的偶聯反應可制得六糖15。5)甲醇鈉的甲醇溶液或氨氣的甲醇溶液中脫除所有的酰基保護基，得天然三七多糖活性結構單元的α二聚體16。圖中，R¹可為芳烴衍生物或1到18個碳的烷基衍生物，R、R²、R³為醇的酰基保護基，如乙酰、苯甲酰基等。所述的的糖基化反應(偶聯反應)催化劑為三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)或三氟化硼乙醚溶液。溶劑可為無水二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲苯等。反應溫度為-42-零度。

3，4-氧-異丙叉基-α-D-半乳吡喃糖甲基苷(22)--9.049克α-D-半乳吡喃糖甲基苷20(46.6毫摩爾)溶于150毫升的丙酮中，加入2，2-二甲氧基丙酮46毫升(178.65毫摩爾)和含一個結晶水的對甲苯磺酸375毫克。反應在室溫下攪拌7小時，用三乙胺中和到PH值為8到9用1/1的石油醚-乙酸乙酯過柱分離得純品6.54克(27.96毫摩爾)，產率60％。