[發(fā)明專利]其中注入藥物的聚合膠束的生產(chǎn)方法及聚合膠束組合物有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 01103435.1 | 申請(qǐng)日： | 2001-02-08 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN1307866A | 公開（公告）日： | 2001-08-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 橫山昌幸;本澤榮一;小川泰亮 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 那野伽利阿株式會(huì)社 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/127 | 分類號(hào)： | A61K9/127;A61K47/32;A61K31/337 |
| 代理公司： | 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 吳大建,周慧敏 |
| 地址： | 日本*** | 國(guó)省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 其中 注入 藥物 聚合 膠束 生產(chǎn) 方法 組合 | ||
本發(fā)明涉及一種其中注入水難溶性藥物的聚合膠束生產(chǎn)方法及作為藥物制劑的聚合膠束組合物。
人們已經(jīng)知道使用含有親水鏈段和疏水鏈段的嵌段共聚物作為藥物載體，以及如何在上述共聚物形成的聚合膠束內(nèi)注入固定的藥物(日本專利公開No.107565/1994或美國(guó)專利No?5,449,513)。另外，也知道含有其中注入水難溶性藥物的均質(zhì)聚合膠束的組合物及其制造方法。(日本專利公開No?335267/1999)。
日本專利公開No.107565/1994中敘述了一種在膠束里注入藥物的方法。該方法是預(yù)先在一種水介質(zhì)中形成嵌段共聚物的膠束，然后在這種膠束溶液中加入藥物，如果需要，在加熱或超聲處理下混合和攪拌。另外，日本專利公開No.335267/1999中敘述了一種制備其中注入藥物的膠束的方法。該方法是把嵌段共聚物和藥物溶解在一種水混溶性極性溶劑中(如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和乙腈)，然后滲析該溶液以除去水。
根據(jù)上述的常規(guī)技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)，用聚合膠束作為藥物載體有很多優(yōu)點(diǎn)。然而，有一種情況，注入聚合膠束里的藥物含量，根據(jù)藥物的種類尤其是水難溶性藥物，不能顯著提高，并且有的情況下所得的膠束在水中或緩沖水溶液中未必是穩(wěn)定的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種方法，其中水難溶性(或油溶)的藥物能方便而又穩(wěn)定地注入聚合膠束里。另外，提供一種其中注入穩(wěn)定藥物的聚合膠束，該膠束在水或緩沖或等滲水溶液中能顯著地提高藥物濃度。
本發(fā)明人業(yè)已發(fā)現(xiàn)藥物，尤其是水難溶性藥物，能夠通過簡(jiǎn)單的步驟，有效地注入聚合膠束里。這些步驟包括把藥物，尤其是水難溶性藥物和一種確定的可以在水介質(zhì)中形成聚合膠束的嵌段共聚物溶入水不混溶的有機(jī)溶劑中，由這樣得到的溶液制成水包油(O/W)型乳液，然后揮發(fā)掉有機(jī)溶劑。另外，還發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)剡x擇用于形成聚合膠束的嵌段共聚物，可以使水難溶性藥物在水介質(zhì)中以非常高的濃度均勻地被保持。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案是：生產(chǎn)注入水難溶性藥物的聚合膠束的方法，包括下列步驟：
(A)把水難溶性藥物和具有親水鏈段和疏水鏈段的嵌段共聚物溶于水不混溶性有機(jī)溶劑中，以制備一種有機(jī)溶液，
(B)把所得的有機(jī)溶液和水介質(zhì)進(jìn)行混合，形成水包油型(O/W)乳液，
(C)從所得的乳液中蒸發(fā)并除去有機(jī)溶劑，形成其中注入上述藥物的聚合膠束，并且，
(D)如果需要，對(duì)生成的聚合膠束溶液進(jìn)行超聲處理和超濾處理。
在上述的生產(chǎn)方法中，如下具體敘述的多種共聚物可以使用。其中，日本專利公開No.335267/1999敘述的下式(Ⅰ)或(Ⅱ)所表示的嵌段共聚物能夠適用。在上面公報(bào)敘述的方法中指出，下面式(Ⅰ)或(Ⅱ)中x與y的比值是7∶3～1∶3的天冬氨酸酯，不一定能有效地用于注入水難溶性藥物。然而，已經(jīng)證實(shí)按照本發(fā)明的制備方法，甚至嵌段共聚物也能夠使得藥物有效地注入聚合膠束里，并且其中注入藥物的聚合膠束在水介質(zhì)中能夠穩(wěn)定地存在。
因此，作為本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案是一種組合物。該組合物包括由嵌段共聚物制成的，其中注入藥物的聚合膠束，其中的藥物是水難溶性的；嵌段共聚物如下面的式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：[其中R1和R3各自代表氫原子或低級(jí)烷基；R2表示氫原子、飽和或不飽和的C1～C29脂族羰基或芳基羰基；R4表示羥基，飽和或不飽和的C1～C30脂族含氧基或芳基低級(jí)烷氧基；L1表示鍵合基，選自-NH-,-O-和-OCO-Z-NH-(其中Z表示C1～C4的亞烷基)；L2表示鍵合基，選自-OCO-Z-CO和-NHCO-Z-CO-(其中Z表示C1～C4的亞烷基)；n表示10～2500的整數(shù)，優(yōu)選的是100～1000的整數(shù)；x和y可以是相同的或者不同的，表示總和是10～300的整數(shù)，優(yōu)選的是20～100；x對(duì)y的比值范圍是3∶1～0∶100，優(yōu)選的是7∶3～1∶3；x和y分別是隨機(jī)存在的]；并且通過在水中溶解或分散上述膠束制備的膠束溶液，在藥物濃度至少為每ml溶液3mg時(shí)能夠穩(wěn)定地被保存。
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