[發明專利]雙(4－氨基－1－吡啶鎓)烷烴的制備方法

有效

• 申請號: 01103217.0
• 申請日: 2001-02-07
• 公開（公告）號: CN1310175A
• 公開（公告）日: 2001-08-29
• 發明（設計）人: W·貝爾福斯;R·格雷德特克;M·斯特里克
• 申請（專利權）人: 液體空氣衛生(國際)公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74;A01N43/40;A61P31/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李瑛

本發明涉及一種通過使二官能化烷烴與4-氨基吡啶反應制備雙(4-氨基-1-吡啶鎓)烷烴(BAPA)的方法。本發明還涉及在產品，特別是在人體衛生產品中的應用，即向其中加入根據本發明方法制備的BAPA。

DE2708331?C2公開了在惰性溶劑，如低級鏈烷醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯或二甲苯中，在80～150℃進行1～24小時制備BAPA，反應也可在沒有溶劑的條件下，通過在120～150℃加熱化學計量量的反應組分約2～5小時進行。Bailey等在J.Med.Chem.(1984,27,1457-64)中描述了質子惰性溶劑和類似的反應條件。

但是，已知的制備BAPA的方法具有許多缺點：

1．有機溶劑(在現有技術優選方法中這些是毒理學不可接受的溶劑，如乙腈和N,N-二甲基甲酰胺，其對健康有害，特別危害生殖)的使用與制備中的具體技術問題有關，如爆炸的危險等。

2．有機溶劑的使用增加了制備成本，因為溶劑必須加熱、處理和除去，所有這些均需要能量。

3．相對高的反應溫度促進了更多副產物的生成，由于反應混合物在反應期間變色而容易看見，從而得到的產物同樣著色。

4．作為毒理學不可接受的反應介質的強制使用的結果，這些副產物和隨著溶劑引入的污染物必須在昂貴的(就能量而言)純化步驟中除去。這些強制的純化步驟使已知方法從經濟角度來看缺少吸引力。

5．由于BAPA純度的要求高，必須在所有加工步驟中進行昂貴的質量控制。

6．如果根據現有技術在對健康有害，特別是對生殖有害的二甲基甲酰胺中實行該方法，則產率可為，例如77％(參見實施例6)。

7．如果反應在毒理學可接受的丙酮中進行，則沒有顯著量的產物可以分離(參見實施例9)。

8．副產物的形成以及不令人滿意的產率引起了昂貴原料的損失，首先在反應期間，其次在純化期間。

因此，本發明的目的是開發一種沒有上述缺點的制備BAPA的簡單方法。該制備方法從生產效率角度而言應該特別有利。因為BAPA(除了別的以外)在藥物和人體衛生產品等中使用，相應的技術條件必須令人滿意，它們必須沒有痕量的毒理學不可接受的雜質，所述雜質例如可來自于所用溶劑。

令人驚訝的是，該目的可通過權利要求1描述的特征而實現。根據權利要求1，本發明用于制備BAPA的方法的特征在于該方法在水或水和溶劑的混合物的反應介質中進行。根據本發明的方法，產率大于80％，甚至大于90％是可能的。

本發明涉及一種制備式Ⅰ所示的雙(4-氨基-1-吡啶鎓)烷烴的方法，該方法包括在反應介質中，使通式Ⅱ所示的二官能化烷烴

???????A-Y-A’???????(Ⅱ)

其中Y為具有4-18個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，A和A’相同

或不同，并為活性官能團，與通式Ⅲ所示的4-氨基吡啶反應，

其中R為具有5-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環烷基或烷芳基，

其特征在于反應介質為水或水和含有至少10重量％水的有機溶劑的混合物。

優選的活性官能團A和A’為氯、溴、碘、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。

Y優選為具有6-16個碳原子，特別優選8-14個碳原子，例如10個碳原子的亞烷基，諸如，例如癸-1,10-二基基團。

R優選為具有6-15，特別是8-12個碳原子的烷基、環烷基或烷芳基，特別是烷基，例如正辛基。

含水反應介質的有機溶劑選自醇、二醇、多元醇、聚乙二醇和聚丙二醇、醚、二醇單醚和二醚、完全或不完全醚化的多元醇以及完全或不完全醚化的聚乙二醇或聚丙二醇，及其混合物。優選1,2-丙二醇、苯氧基丙醇和苯氧基乙醇。特別優選的溶劑(或溶劑混合物)是苯氧基乙醇、2-苯氧基-1-丙醇和1-苯氧基-2-丙醇。例如，使用2-苯氧基-1-丙醇和1-苯氧基-2-丙醇的混合物是可能的，以任何所需的比例，優選1∶100～100∶1重量份，特別是30∶70～99∶1重量份，例如可市購的85重量份2-苯氧基-1-丙醇和15重量份1-苯氧基-2-丙醇的混合物。