[發明專利]色調變化得到改善的咪唑立賓片劑

有效

• 申請號: 01102403.8
• 申請日: 2001-01-22
• 公開（公告）號: CN1307867A
• 公開（公告）日: 2001-08-15
• 發明（設計）人: 鈴木一美;住田行男
• 申請（專利權）人: 旭化成株式會社
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/4164
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王維玉,王達佐

本發明涉及無包裝狀態下色調變化得到改善的咪唑立賓片劑及改善咪唑立賓片劑色調的方法。

咪唑立賓[化學名：4-氨基甲酰-1-β-D-呋核咪唑-5-油酸酯]是作為抑制腎移植排斥反應等的抑制免疫作用、狼瘡腎炎、慢性關節炎等的治療藥的優良藥劑。日本特公昭49-12720號公報或日本特公平6-15556號公報公開了咪唑立賓的物性和制造方法，咪唑立賓已經作為口服用片劑銷售。

市售的片劑是白色的裸片，此裸片在施以PTP鋁膜的包裝形態中，確認了長期的保存穩定性，沒有看到特別的變化。

本發明的目的在于，提供符合今后可能對醫藥市場提出的各種要求的、含有優良的咪唑立賓的片劑。

如上所述，市售的片劑被確認長期的保存穩定性，在通常的使用狀況中沒有特別應該注意的問題。

可是，本發明者們近年在很多醫院設施中，以節約勞力和提高服藥的柔性等為目的，考慮利用片劑自動片劑分包機等的、實施片劑、膠囊劑的一次服用劑量的分包的可能性時，對于在以往的咪唑立賓片劑中，是否帶來什么問題，進行了根本的研究。

假如，用自動片劑分包機進行一次服用劑量分包時，考慮去掉片劑的PTP包裝等不得不置于無包裝的狀態，進而根據場合也會引起根本不允許長時間保存在自動片劑分包機內的情況。在此關于以往的咪唑立賓片劑，即使是適用這樣的情況的場合，也研究是否未發生問題。

其結果，本發明者們新得到在這樣的無包裝狀態的保存下可使片劑變色的研究結果。即，得到如下見解：以往的咪唑立賓片劑在溫度25℃、濕度50％附近的相對濕度的環境條件下所設置的自動片劑分包機內在無包裝狀態下保存4周時間時，片劑變色。

關于在這樣的無包裝狀態下的自動片劑分包機保存，使片劑變色的原因的研究，本發明者們最初考慮自動片劑分包機的盒用樹脂成分的影響，進行樹脂成分和以往的咪唑立賓片劑的接觸試驗，但得到未必有影響的結論。進而在與設置上述的自動片劑分包機的外部環境相同的條件，即在溫度25％、濕度50％附近的相對濕度的恒溫恒濕機中的穩定性試驗中，也沒看到以往的咪唑立賓片劑變色。自動片劑分包機，為了保持片劑的質量，考慮避光和防濕等的一般的變質原因，盡管是在相同條件下，可是在自動片劑分包機的內部和外部中，前者變色、后者不變色的結果，因此，推測在自動片劑分包機內的片劑的變色有通常考慮的溫度、濕度、光等以外的變質原因。

重復多次實驗，本發明者們已經發現此變色原因，氮氧化物起著重要的作用，對咪唑立賓尤為特別。

本發明者們為了解決這樣的問題，進行了在自動片劑分包機內及氮氧化物氛圍中的保存實驗，進行了在無包裝狀態防止變色的應得到含有咪唑立賓的片劑的銳意研究。其結果，通過用藥學允許的涂膜基劑被覆以往的裸片，則可防止變色，從而完成本發明。

即，本發明是由含有作為有效成分的咪唑立賓的芯體和被覆該芯體的藥學容許的涂膜基劑構成，崩解時間為30分鐘內的無包裝狀態下改善了色調變化的咪唑立賓片劑。

本發明的咪唑立賓片劑，例如對于將該片劑在約20ppb的氮氧化物的氛圍下放置4周的前后的芯體表面的色調變化，優選的是色差計的測定的ΔE是3以內。進而對于將該片劑在約25ppm的氮氧化物的氛圍下放置1小時的前后的芯體表面的色調變化，優選的是色差計的測定的ΔE是3以內。

另外，本發明是含有在作為有效成分的咪唑立賓的芯體上被覆藥學容許的涂膜基劑將崩解時間作成30分鐘以內的改善無包裝狀態的咪唑立賓片劑色調變化的方法。

以下，詳細地說明本發明。

本發明所用的咪唑立賓[化學名：4-氨基甲酰-1-β-D-呋核咪唑-5-油酸酯]是作為抑制腎移植的排斥反應等的抑制免疫作用、狼瘡腎炎、慢性關節炎等的優良治療藥。其制造方法是如上述公知的，作為咪唑立賓也可以是一水合物，但特別優選的是無水物。作為無水物，已在日本特公平6-15556號公報公開，已知有A型無水物和B型無水物，但任何一個都可以，特別優選的是B型無水物。另外，除了上述文獻之外，“日本藥局方外醫藥品規格1997”復刻版也記載了咪唑立賓的無水物。