[發明專利]難溶性藥物的口服固體制劑

有效

• 申請號: 01101335.4
• 申請日: 2001-01-04
• 公開（公告）號: CN1305806A
• 公開（公告）日: 2001-08-01
• 發明（設計）人: 李松;王維賢;高立軍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/404
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑及其制備方法。尤其是本發明涉及替加色羅或其酸加堿鹽的口服固體制劑。

水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物在制成固體口服制劑時，由于崩解時間慢，藥物溶出度低，所以藥物難以達到治療所需的有效的生物利用度和藥效濃度。另外，酸敏感性藥物在生產和儲存過程中遇酸性條件會發生化學降解。PCT專利WO0010526公開了一種崩解劑用量超過固體口服制劑如片劑總重量15重量％(重量％指重量百分比)的制劑及其制備方法，該文獻所記載的口服固體制劑可以使水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物達到溶出度的要求。但該制劑和制備方法中因崩解劑用量過大(近40重量％)，致使口服固體制劑吸濕性強，穩定性差，成本高，不利于大規模工業化生產和儲藏。

本發明的目的在于開發新的且適于大規模工業化生產的水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑。

本發明人通過廣泛深入的研究，現已出人意料地發現，如水難溶藥物和/或酸敏感藥物的固體口服制劑含有低于15重量％的崩解劑，低于重量％的粘合劑以及適量助溶劑和潤滑劑，可以使水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物在中性溶媒如純水中很快溶出，并達到藥典規定的溶出度要求，同時可提高水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑的穩定性和對酸的敏感性，使其不發生化學降解。上述新的固體口服制劑還大大降低了生產成本，從而可進行大規模工業化生產和儲藏。

本發明第一方面涉及一種長期穩定、吸濕性低，藥物活性成分溶出性高好的水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物口服固體制劑，其特征在于：該制劑含有低于15重量％的崩解劑。

本發明的另一方面一種簡單且適合大規模工業化生產水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑的方法，該方法包括將水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物與低于15重量％的崩解劑，低于1重量％稀釋劑，粘合劑及助溶劑和潤滑劑混合。

在本發明中術語，“水難溶性藥物”是指在室溫(如25℃)中性水溶液中藥物的溶解度介于0.0001重量％至1重量％之間，特別是指溶解度低于0.01重量％的藥物。

術語“酸敏感性藥物”是指在弱酸性環境下如pH小于6的條件下藥物會被化學降解，特別是指在弱酸環境下2小時內失去或改變活性的藥物。

根據本發明優選的水難溶性和/或酸敏感性藥物是指水難溶性和/或酸敏感的胃腸動力藥物，優選的胃腸動力藥物是5-HT₄受體激動劑或5-HT₄受體部分激動劑，它們主要以酸加成鹽如馬來酸鹽或鹽酸鹽的形式存在，也可以以游離堿的形式存在。

根據本發明，特別優選的水難溶性和/或酸敏感的胃腸藥是替加色羅的酸加成鹽如替加色羅的無機酸鹽如鹽酸鹽，或硫酸鹽或磷酸鹽，有機酸鹽如乙酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽或酒石酸鹽等，尤其是下式的馬來酸替加色羅(Tegaserod?Maleate,2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛縮氨基)-2’-戊基胍馬來酸鹽)：根據本發明，水難溶性和/或酸敏感性活性組分如馬來酸替加色羅在固體口服制劑中優選的重量比例為0.2-15重量％，特別優選的比例為2-8重量％。

本發明所用的崩解劑是指添加到固體制劑如片劑中的一種和/或幾種可促進固體制劑的崩解使活性成分從制劑中釋放出來的物質。優選的崩解劑可以是聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)如：Polyplasdone?XL-10^、Polyplasdone?XL^、Kollidon?CL^；淀粉；交聯羧甲基纖維素鈉和/或它們的混合物。本發明中優選崩解劑占固體口服制劑重量的0.1-15重量％，更優選8-15重量％。本發明首選的崩解劑是聚乙烯聚吡咯烷酮，特別是粒徑小于80微米的聚乙烯聚吡咯烷酮Polyplasdone?XL-10^。

根據本發明，本發明的口服固體制劑組成還包括一種和/或多種其它賦形劑。優選的其它賦形劑包括：

稀釋劑：口服固體片劑必須添加稀釋劑才能壓制成片。對于水難溶性和/或酸敏感性的活性組分，選擇可溶性輔料作為稀釋劑尤為主要。優選的稀釋劑可以是乳糖和甘露醇或它們的混合物。首選的稀釋劑是乳糖和甘露醇的混合物，它不易吸濕，具有良好的可壓性，易溶于水，有利于片劑崩解與溶出。本發明中優選的稀釋劑占固體口服制劑重量的30-90重量％，特別優選的比例為65-75重量％；