[發明專利]用基于過渡金屬的化學制備取代四環素的方法

無效

• 申請號: 00815432.5
• 申請日: 2000-09-13
• 公開（公告）號: CN1399627A
• 公開（公告）日: 2003-02-26
• 發明（設計）人: M·L·內爾森;G·倫尼;D·J·科扎
• 申請（專利權）人: 塔夫茨大學信托人
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/12;A61K31/65;A61P31/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德

相關申請

本申請涉及1999年9月14日遞交的同時待審的U.S.臨時申請60/154,701號和2000年9月12日遞交的Attorney?Docket的U.S.臨時申請第PKZ-018-2號，兩者全部內容通過引用結合到本文中。

發明背景

四環素抗生素的開發是從世界許多地區收集的證明能生產殺菌和/或抑菌組合物的微生物的土壤樣品系統篩選的直接結果。1948年推出這些新化合物中的第一個，稱為金霉素。兩年后土霉素成為可得到的。這些藥物的化學結構的詳細說明證實了它們的相似性并為1952年生產該組的第三個成員四環素提供了分析基礎。到1957年，制備了一族新的四環素組合物，其化學特征是存在于早期組合物中的環上6位連接的OH基團不存在，并在1967年成為公開可獲得的；至1972年米諾環素投入使用。各種四環素類藥物在結構上的比較列于以下表I中，參考以下結構式繪制該表：表I同源物????取代基????在碳位置上的編號金霉素????-Cl???????(7)土霉素????-OH，-H???(5)地美環素????-OH，-H；-Cl?????????(6；7)美他環素????-OH，-H；＝CH₂??????(5；6)多西環素????-OH，-H；-CH₃，-H???(5；6)米諾環素????-H，-H；-N(CH₃)₂???(6；7)

最近研究努力已集中在開發在變化的治療條件和給藥途徑下有效的新的四環素抗生素組合物，并且用于開發新的四環素類似物，所述類似物可證實與1948年開始的最早推出的四環素家族具有等同的效力或比后者更有效。這樣發現的代表包括U.S.專利3,957,980、3,674,859、2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,557,280、4,018,889、4,024,272、4,126,680、3,454,697和3,165,531。應理解這些公開的專利僅代表尋找其藥理學上有效的四環素和四環素類似物組合物的多種研究的范圍。

在歷史上，在它們初步開發和引入后不久，不考慮具體的制劑或化學結構，藥理學發現四環素對立克次體、多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌高度有效，且這些藥物對性病性淋巴肉芽腫、包涵體結膜炎和鸚鵡熱起作用。因此，四環素稱作“廣譜”抗生素。隨著它們的體外抗微生物活性、實驗性感染的有效性和藥理性質的隨后的確立，四環素作為一類藥物迅速廣泛地用于治療目的。然而，四環素廣泛用于嚴重的和輕微的兩類疾患和疾病直接導致出現對這些抗生素的耐藥性，甚至在高度易感的共棲和病原菌種兩類中出現-例如肺炎球菌和沙門氏菌屬。耐四環素有機體的出現已導致使用四環素和四環素類似物組合物作為抗生素的選擇普遍降低。

發明概述

本發明涉及用于生產取代的四環素化合物的新的化學過程，包括呈現明顯的抗菌活性的取代的四環素化合物。在形成用所需的有機取代基取代四環素化合物的條件下，在此公開的方法使用基于活性四環素的前體化合物、活性有機取代基前體和過渡金屬或過渡金屬催化劑。在本發明一個實施方案中，在形成用有機取代基取代四環素化合物的條件下，在過渡金屬催化劑例如氯化鈀存在下，通過使基于活性四環素的前體化合物例如芳烴四環素重氮鹽和活性有機取代基前體例如烯烴、取代的烯烴、乙烯基單體、芳族和雜芳族結合，可制備取代的四環素化合物。在另一個實施方案中，在形成用有機取代基取代四環素化合物的條件下，通過使包含基于活性四環素的前體化合物和形成活性化學中間體的過渡金屬或過渡金屬催化劑的活性四環素化學復合物(complex)與活性有機取代基前體接觸，可制備取代的四環素化合物。

在另一個實施方案中，本發明涉及活性四環素化學復合物，所述復合物包括基于活性四環素的前體化合物和形成化學中間體的過渡金屬催化劑，化學中間體可有利地用于本發明方法中。

在另一個實施方案中，公開了取代四環素類似物，其中在所需的位置例如7、9、13位上的取代基(在此指“Z”)與-C-C-鍵連接，并且其中取代基包括芳族或雜芳族部分。取代基也可包括與-C-C-鍵相鄰的-C＝C-鍵，例如