[發明專利]改善三環氨基醇衍生物的溶解度的方法

無效

• 申請號: 00815112.1
• 申請日: 2000-09-28
• 公開（公告）號: CN1384821A
• 公開（公告）日: 2002-12-11
• 發明（設計）人: 住田行男;鈴木一美;奈須正昭;原利己
• 申請（專利權）人: 旭化成株式會社
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;C07D307/91;C07D333/76;A61K9/14;A61K31/403;A61K31/343;A61K31/381;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 郭建新

技術領域

本發明涉及一種改善通式(1)表示的三環氨基醇衍生物或其鹽的溶解度的方法：其中：

R¹表示低級烷基或芐基；

*表示不對稱碳原子；

R²表示氫原子，鹵原子或羥基；而且

A表示下列基團中的一個：其中，X表示NH、O或S，其特征在于，應用呈無定形狀態的、通式(1)表示的三環氨基醇衍生物或其鹽；一種包含它的藥物組合物；以及一種制備它的方法。

背景技術

已知具有β3-興奮活性的上述通式(1)的三環氨基醇衍生物或其鹽(下文將它簡稱為“通式(1)的化合物”)表現出降血糖活性和脂解活性，所以適用于治療和預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等。已詳細報導了一種制備所述化合物的方法[JP-A-9-249623(WO?97/25311)和WO99/01431]。

至于上文示出的作為治療或預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等藥物的通式(1)的化合物的生產，就連簡單的報導也沒有。過去尚未確定是否能具體地制備含所述化合物的、期望的藥物制劑。

本發明的公開內容

在上述情況中，缺乏關于所述藥物制劑的適當信息，也不清楚是否可僅僅通過常規制備方法來完成期望的藥物制劑的制備，本發明人探討了這些問題。結果，證實通式(1)的化合物的溶解度遠遠不夠，從而證實口服含所述化合物的常規制劑的吸收性差。

本發明人進行了深入研究以解決上述最近證實的問題。結果，本發明人發現了，通式(1)的化合物具有極好的結晶性，按常規方法制備時以晶體形式獲得，從而得出這一可能性，即，這種良好的結晶性降低了所述化合物的吸收性。于是，本發明人通過證實下列情況而完成了本發明：呈無定形狀態的通式(1)的化合物的應用顯著改善了它們的溶解度，而且在特定的藥物上可接受的載體存在下可進一步改善溶解度。

也就是說，本發明涉及一種改善上述通式(1)表示的三環氨基醇衍生物或其鹽的溶解度的方法，其特征在于，應用呈無定形狀態的通式(1)的三環氨基醇衍生物或其鹽。

此外，本發明還涉及一種藥物組合物，其特征在于，該組合物包含呈無定形狀態的上述通式(1)的三環氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體；并且涉及它的制備方法。

本說明書包括日本專利申請No.11-283033(它是本申請的優先權的基礎)的說明書和/或附圖中描述的內容。

實施本發明的最佳方式

JP-A-9-249623(WO?97/25311)和WO?99/01431公開了制備上述通式(1)的化合物或其鹽的方法，還描述了這些化合物很適用于治療和預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等。

通式(1)的化合物顯示良好的結晶性，所以可被輕易純化。發現了，當在JP-A-9-249623(WO?97/25311)和WO?99/01431的實施例中所示常規條件下合成它們時，以晶體形式獲得它們。

通式(1)中的R¹表示低級烷基或芐基，其中，低級烷基指含1～4個碳原子的直鏈或支化的飽和烴基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。

通式(1)中的R²表示氫原子，鹵原子或羥基。本文應用的鹵原子可以是氟、氯、溴或碘，氟、氯和溴是優選的。

通式(1)中的A表示前述式中的取代基之一，其中，X表示NH、O或S。A可能優選是咔唑環。

通式(1)中的*表示不對稱碳原子。所以，三環氨基醇衍生物或其鹽可能是旋光體。按本發明，不但可選擇任意的旋光體，而且可選擇外消旋形式(它是旋光體的混合物)。就活性來說，選擇旋光R型是特別優選的。

本發明通式(1)的化合物的鹽可以是已知的鹽，它們的實例包括：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽和甲磺酸鹽，以及與旋光酸(例如，樟腦磺酸、扁桃酸或取代扁桃酸)的酸加合鹽。在它們中，藥物上可接受的鹽是特別優選的。

當制備本發明通式(1)的化合物的鹽時，可這樣以晶體形式獲得所述化合物的酸加合鹽，即，將所述化合物(游離形式)溶于醇(例如，甲醇或乙醇)，往其中添加相當量至數倍量的酸。使用的酸可以是藥物上可接受的無機酸或有機酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸或甲磺酸。