[發明專利]改善三環氨基醇衍生物的溶解度的方法

無效

• 申請號: 00815112.1
• 申請日: 2000-09-28
• 公開（公告）號: CN1384821A
• 公開（公告）日: 2002-12-11
• 發明（設計）人: 住田行男;鈴木一美;奈須正昭;原利己
• 申請（專利權）人: 旭化成株式會社
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;C07D307/91;C07D333/76;A61K9/14;A61K31/403;A61K31/343;A61K31/381;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 郭建新

1.一種改善通式(1)表示的三環氨基醇衍生物或其鹽的溶解度的方法：其中：

R¹表示低級烷基或芐基；

*表示不對稱碳原子；

R²表示氫原子，鹵原子或羥基；而且

A表示下列基團中的一個：

其中，X表示NH、O或S，其特征在于，應用呈無定形狀態的、通式(1)表示的三環氨基醇衍生物或其鹽。

2.權利要求1的改善溶解度的方法，其特征在于，應用了一種組合物，該組合物包含無定形狀態的三環氨基醇衍生物或其鹽，以及一種或多種選自下組物質的藥物上可接受的載體：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基β-環糊精、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇。

3.權利要求1或2的改善溶解度的方法，其特征在于，通過粉末X射線衍射法測定的所述無定形狀態的三環氨基醇衍生物或其鹽的結晶度是55％或更小。

4.權利要求1～3任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述三環氨基醇衍生物或其鹽是：N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；或者N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；或其鹽。

5.權利要求1～4任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，預先將藥物上可接受的載體加到所述呈無定形狀態的三環氨基醇衍生物或其鹽中，藥物上可接受的載體的量就1份呈無定形狀態的三環氨基醇衍生物或其鹽來說是0.1～50重量份。

6.權利要求1～5任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈無定形狀態的三環氨基醇衍生物或其鹽是從干粉制備的無定形物質，所述干粉是通過噴霧干燥含三環氨基醇衍生物或其鹽的溶液、或者含三環氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液而獲得的。

7.權利要求6的改善溶解度的方法，其特征在于，在沸點為150℃或更低的揮發性有機溶劑或者沸點為150℃或更低的揮發性有機溶劑與水的混合溶劑中配制含三環氨基醇衍生物或其鹽的溶液、或者含三環氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液；而且，噴霧干燥是在200℃或更低的進氣溫度下進行的。

8.權利要求7的改善溶解度的方法，其特征在于，所述混合溶劑是丙酮和水的混合溶劑。

9.權利要求1～5任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈無定形狀態的三環氨基醇衍生物或其鹽是通過將通式(1)的三環氨基醇衍生物或其鹽研磨而獲得的干粉。

10.權利要求1～5任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈無定形狀態的三環氨基醇衍生物或其鹽是通過將通式(1)的三環氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體混合、再將這樣獲得的混合物研磨而獲得的干粉。

11.權利要求9或10的改善溶解度的方法，其特征在于，用沖擊研磨機或研磨機進行研磨處理達5分鐘～24小時。

12.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物包含無定形狀態的、通式(1)表示的三環氨基醇衍生物或其鹽：其中：

R¹表示低級烷基或芐基；

*表示不對稱碳原子；

R²表示氫原子，鹵原子或羥基；而且

A表示下列基團中的一個：

其中，X表示NH、O或S，以及藥物上可接受的載體。