[發(fā)明專利]用作JNK抑制劑的吡唑并蒽酮及其衍生物和它們的組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00814387.0
• 申請(qǐng)日: 2000-08-19
• 公開（公告）號(hào): CN1379763A
• 公開（公告）日: 2002-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·L·本尼特;S·S·巴瓦特;A·M·曼寧;B·W·墨雷;E·C·奧萊里;Y·薩托
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 信號(hào)藥品公司
• 主分類號(hào): C07D231/54
• 分類號(hào): C07D231/54;C07D401/04;C07D413/04;C07D401/12;C07D409/12;A61K31/415
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 周慧敏,楊九昌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吡唑并蒽酮及其衍生物，它們具有廣泛的適應(yīng)征，包括用作Jun?N-末端激活酶抑制劑，以及相關(guān)的組合物和方法。

發(fā)明背景

Jun?N-末端激活酶(JNK)途徑是將細(xì)胞暴露于應(yīng)激環(huán)境或用促炎細(xì)胞因子進(jìn)行細(xì)胞治療而被激活的，JNK通道的目標(biāo)包括轉(zhuǎn)錄因子c-jun和ATF2(Whitmarsh?A.J.和Davis?R.J.J?Mol.Med.分子醫(yī)學(xué)雜志74：589-607，1996)，這些轉(zhuǎn)錄因子是堿性亮氨酸拉鏈族(bZIP)的成員，該拉鏈族作為同源和異源二聚體復(fù)合物結(jié)合到許多基因啟動(dòng)子的AP-1和AP-1-樣位點(diǎn)(Karin?M.，Liu?Z.G.和Zandi?E.CurrOpin?Cell?Biol?9：240-246，1997)；在各個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的激活區(qū)內(nèi)，JNK結(jié)合到c-jun和ATF-2的N-末端部位，并將兩個(gè)部位磷酸化(HibiM.，Lin?A.，Smeal?T.，Minden?A.，Karin?M.Genes?Dev.7：2135-21481993；Mohit?A.A.，Martin?M.H.，和Miller?C.A.Neuron?14：67-75，199)]。三種JNK酶已被確定為不同基因的產(chǎn)物(Hibi等，同上；Mohit等，同上)；已被確定的JNK不同異構(gòu)體有10種，這些表示三種不同基因的其它接合形式：JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和2在人體組織中被普遍表達(dá)，而JNK3有選擇性地表達(dá)于腦部、心臟和睪丸組織中(Dong，C.，Yang，D.，Wysk，M.，Whitmarsh，A.，Davis，R.，F(xiàn)lavell，R.Science，科學(xué)，270：1-4，1998)。基因轉(zhuǎn)錄以其它方式接合時(shí)產(chǎn)生4種JNK1異構(gòu)體、4種JNK2異構(gòu)體和2種JNK3異構(gòu)體，JNK1和2廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物的組織中，而JNK3幾乎專一地表達(dá)于腦組織中。JNK信號(hào)的選擇性是通過(guò)JNK途徑組分的特異性相互作用和通過(guò)使用支架蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)的，該支架蛋白選擇性地與信號(hào)級(jí)聯(lián)的多種組分接合。JIP-1(JNK-互作用-1)選擇性地接合MAPK模塊，MLK→JNKK1→JNK.12，13。它對(duì)其它種類的MAPK級(jí)聯(lián)酶沒(méi)有結(jié)合親和力。對(duì)其它MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)而言，同樣存在不同的支架蛋白，維持基質(zhì)特異性。

JNK類通過(guò)在Thr-183和Tyr-185上雙重磷酸化而被激活。JNKK1(也被稱作MKK4)和JNKK2(MKK7)，這兩種MAPKK等級(jí)的酶可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)JNK的激活作用(Lin?A.，Minden?A.，Martinetto?H.，Claret?F.-Z.，Lange-Carter?C.，Mercurlo?F.，Johnson?G.L.，和Karin?M.Science，科學(xué)，268：286-289，1995；Tournier?C.，Whitmarsh?A.J.，Cavanagh?J.，Barrett?T.，和Davis?R.J.Proc.Nat.Acad?Sci.USA?94：7337-7342，1997).JNKK2專一性地將JNK磷酸化，而JNKK1也可以磷酸化并激活p38。JNKK1和JNKK2兩者均廣泛地表達(dá)在哺乳動(dòng)物的組織中。JNKK1和JNKK2被MAPKKK酶——MEKK1和2所激活(Lange-Carter?C.A.，Pleiman?C.M.，Gardner?A.M.，Blumer?K.J.，和Johnson?G.L.Science，科學(xué)，260：315-319，1993；Yan?M.，Dai?J.C.，Deak?J.C.，Kyriakis?J.M.，Zon?L.I.，Woodgett?J.R.，和Templeton?D.J.Nature?372：798-781，1994)。MEKK1和MEKK2兩者均廣泛地表達(dá)在哺乳動(dòng)物的組織中。