[發(fā)明專利]核糖－核糖醇－磷酸之寡糖衍生物及含有它們的疫苗有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 00813473.1 | 申請日： | 2000-08-15 |
| 公開（公告）號： | CN1376158A | 公開（公告）日： | 2002-10-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | V·G·韋茲本科莫;R·羅伊 | 申請（專利權(quán)）人： | 哈瓦那大學(xué);渥太華大學(xué) |
| 主分類號： | C07H15/04 | 分類號： | C07H15/04;A61K39/102 |
| 代理公司： | 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 | 代理人： | 樊衛(wèi)民 |
| 地址： | 古巴*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 核糖 磷酸 寡糖 衍生物 含有 它們 疫苗 | ||
1.寡糖混合物，其包含公式為(磷酸-核糖-核糖醇)n或(核糖-核糖醇-磷酸)n的重復(fù)單位，其中該寡糖混合物是通過合成獲得的，包含至少5個具有結(jié)構(gòu)A或B的化合物，n為在4和25之間的一個值，且其中R1或R2是用來與載體結(jié)合的間隔臂，其條件為：如果R2＝H，則R1＝間隔臂，或如果R1＝H，則R2＝間隔臂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的寡糖混合物，其中具有公式為(磷酸-核糖-核糖醇)n或(核糖-核糖醇-磷酸)n、結(jié)構(gòu)為A或B的該化合物彼此間只有n不同，其中n為在4和25之間的一個值。
3.根據(jù)權(quán)利要求3的寡糖混合物，其中間隔臂指任一脂族烴鏈，其含有0-5個雜原子和/或芳香族鏈；在間隔臂的另一端總存在官能團NH2、COOR、CHO、SH或它們的前體，其可與作為載體的分子形成化學(xué)鍵。
4.合成寡糖混合物的方法，其中所述寡糖混合物包含公式為(磷酸-核糖-核糖醇)n或(核糖-核糖醇-磷酸)n的重復(fù)單位，其中在堿性溶劑中且間隔臂參與反應(yīng)時，對二糖衍生物19或23在助聚劑存在下進(jìn)行一步縮聚反應(yīng)，其中助聚劑可以為并活化具立體位阻的酸性衍生物，間隔臂作為受體可猝滅寡聚體鏈的生長。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中二糖中間體19或23與助聚劑的摩爾比為1/1-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求4和5的步驟，其中助聚劑為酯位阻的酸之活化衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4和6的方法，其中助聚劑優(yōu)選新戊酰氯、金剛烷碳酰氯或磷酸的活化衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中二糖中間體19或23與間隔臂的摩爾比為5-10/1。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-8的方法，其中二糖為19，且間隔臂為24，助聚劑為新戊酰氯，且溶劑為吡啶。
10.合成權(quán)利要求1-3之寡糖混合物的方法，其中對根據(jù)權(quán)利要求4-9的方法獲得的化合物進(jìn)行進(jìn)一步膦酸到磷酸的氧化，然后通過氫化作用去除芐基保護(hù)基團，去保護(hù)或活化間隔臂，并通過一步或幾步分子篩處理去除小于4或大于25個重復(fù)單位的級分。
11.包含權(quán)利要求1-3之寡糖混合物的免疫原，其中該寡糖混合物與選自蛋白質(zhì)、肽或脂類的載體分子相結(jié)合。
12.用于防止由流感嗜血菌b型引起的感染性疾病的疫苗，其包含與或不與佐劑或其它添加物配制的權(quán)利要求11之免疫原。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的疫苗，其與其它疫苗如抗乙型肝炎，抗-腦膜炎球菌A、B和/或C，DPT，抗脊髓灰質(zhì)炎、抗肺炎球菌1、5、6B、6A、14、19F、19a和/或23F，聯(lián)合使用，或與它們各自的免疫原聯(lián)合使用。
14.合成純的二糖中間體2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-(β-D-呋喃核糖)-D-核糖醇4的方法，其通過2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-D-核糖醇14與呋喃核糖過乙酸酯的核糖基化作用，然后脫乙酰作用，得化合物4，對其用硅膠吸附-解吸附純化。
15.合成二糖中間體17的方法，其包括將二糖4與二丁基氧化錫、季丁基碘化銨、氫化鈉和芐基氯以1∶0.5-2∶0.001-1，0.5-10∶1-5的比例在如甲苯、苯、四氫呋喃或二甲苯的溶劑中的二芐基化處理，得到具有式5的化合物，然后烯丙基異構(gòu)化成為丙烯基。
16.二糖5-O-丙烯基-2，3，4-三-O-芐基-1-O-(2′，5′-二-O-芐基-β-D-呋喃核糖)-D-核糖醇17作為中間體，用于衍生物19和23的合成。
17.二糖衍生物2，3，4-三-O-芐基-1-O-(2′，5′-二-O-芐基β-D-呋喃核糖)-D-核糖醇-5-O-三乙胺膦酸23和2，3，4-三-O-芐基-1-O-(2′，5′-二-O-芐基-β-D-呋喃核糖)-D-核糖醇-3′-O-三乙胺膦酸19作為關(guān)鍵的中間體，用于權(quán)利要求5-7的寡聚化過程。
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