[發(fā)明專利]夸噻平顆粒

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00813166.X
• 申請日: 2000-09-18
• 公開（公告）號: CN1374867A
• 公開（公告）日: 2002-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·B·布朗
• 申請（專利權(quán)）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61K9/16;A61K9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,馬崇德

本發(fā)明涉及一種新的藥物制劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其藥學(xué)上可接受的鹽(以下均稱為“藥劑”)，本發(fā)明還涉及此制劑的制備方法及其用途。具體地，本發(fā)明涉及一種在含水介質(zhì)中易于混懸或溶解的制劑。

此“藥劑”能用于治療諸如精神病之類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此“藥劑”的一個(gè)具體例子是夸噻平富馬酸鹽(quetiapine?fumarate，以Seroquel為商品名銷售)。夸噻平富馬酸鹽用于治療精神分裂癥及相關(guān)疾病，已上市多年。也有相當(dāng)多的文章詳細(xì)介紹如何使用夸噻平富馬酸鹽。關(guān)于制備和使用這種“藥劑”的具體參考文獻(xiàn)包括歐洲專利申請EP240,228及282,236、美國專利4,879,288和國際專利申請WO97/45124。

目前上市的夸噻平富馬酸鹽是一種片劑。盡管醫(yī)生、護(hù)士和其他的醫(yī)護(hù)人員希望患者的服藥能得到保證，但是精神病人的不順從性經(jīng)常會(huì)是個(gè)問題。例如，患者可能會(huì)將片劑藏于臉頰內(nèi)而導(dǎo)致服藥劑量的損失。如果能將此“藥劑”改為以口服溶液或者混懸液的形式給藥，那么就會(huì)減少順從性的問題。口服溶液或混懸液另外的優(yōu)點(diǎn)就是容易吞咽，因此對于吞服片劑有困難的病人是一種更好的服藥方式。

為了避免該“藥劑”變質(zhì)，本發(fā)明的制劑采用含水量低的顆粒的形式，這些顆粒很容易在服用前溶解或懸浮在含水介質(zhì)中。該顆粒還要流動(dòng)自如，以確保小袋(sachets)填料和出料均勻，從而在服用治療藥物時(shí)有一個(gè)精確的劑量。

該“藥劑”的各種低含水量的制劑在制備出來后，卻被發(fā)現(xiàn)并不合適，因?yàn)檫@些顆粒不是太硬以至難以分散，就是流動(dòng)性差使得其在靜置或振動(dòng)的時(shí)候密集在一起。

而最終我們得到了一種該“藥劑”的顆粒劑，其既能流動(dòng)自如又能輕而易舉的溶解或混懸在含水介質(zhì)中。因此，本發(fā)明提供了一種該“藥劑”的既能流動(dòng)自如又能輕而易舉地溶解或混懸在含水介質(zhì)中的顆粒劑。例如，服用這種制劑的所需時(shí)間應(yīng)該合適。通常它應(yīng)適于在15分鐘之內(nèi)服用完，優(yōu)選的是低于5分鐘，更優(yōu)選的是不到2分鐘。

具體地，本發(fā)明提供了一種顆粒劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其藥學(xué)上可接受的鹽及能任意溶解于水或極易溶于水的粘合劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，振實(shí)密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，80％的顆粒的粒徑在75到850微米之間。

該“藥劑”的制備、物理性質(zhì)和有利的藥理學(xué)性質(zhì)記載于歐洲專利EP240,228和282,236以及美國專利4,879,288中，在此將這些專利全文引入作為參考。

優(yōu)選的“藥劑”是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或一種極易溶于水的其在藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選的“藥劑”是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其二鹽酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或富馬酸鹽。最優(yōu)選的“藥劑”是夸噻平富馬酸鹽(Seroquel)。

能任意或極易溶解于水的粘合劑是指每一重量份的粘合劑可在少于十份的水中溶解的粘合劑，它包括麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、預(yù)膠化淀粉、蔗糖或聚[1-2-(氧代-1-吡咯烷基)乙烯](聚維酮)。優(yōu)選的粘合劑是每份粘合劑可溶解在少于一份的水中。

優(yōu)選的極易溶解于水的粘合劑是麥芽糖糊精。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的顆粒劑含有Seroquel和麥芽糖糊精，其中，顆粒具有的松密度范圍從0.15g/cc到0.60g/cc，振實(shí)密度范圍從0.20g/cc到0.7g/cc，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。

松密度是自由流動(dòng)的粉末的密度。振實(shí)密度則是粉末在平面上經(jīng)過振動(dòng)或者輕輕拍擊數(shù)次后的密度。松密度的測量是將體積為100ml的粉末倒至有刻度的量筒中，然后稱其重量。振實(shí)密度的測量是通過將裝有100ml用于松密度測量的粉末的相同的量筒放置于一件設(shè)備上使該量筒上下升降200次(在此標(biāo)準(zhǔn)測定中，升降的幅度是0.5英寸)。測量粉末的新體積，結(jié)合已知的粉末重量，就能算出振實(shí)密度的數(shù)值。

優(yōu)選的顆粒的松密度在0.261g/ml到0.400g/ml之間，特別是0.261g/ml到0.368g/ml。

優(yōu)選的顆粒的振實(shí)密度在0.342g/ml到0.500g/ml的范圍內(nèi)，特別是0.342g/ml到0.464g/ml。